IV ECIP Virtual: estudo WAIT e a importância da escolha do tratamento em 1ª linha para pacientes com câncer de colorretal metastático e RAS selvagem

Dr. Evanius Wierman, oncologista clínico do IOP, Hospital Vita e Nações, relembra sua participação no IV ECIP Virtual e, no vídeo especial abaixo, discute a importância da individualização do tratamento em primeira linha nos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) RAS selvagem, com base nos resultados atualizados do estudo WAIT/ACT. 

De acordo com o oncologista, existem diferentes vias moleculares para o câncer de colorretal e, por isso, a confirmação do biomarcador visando melhores desfechos é tão importante. A escolha de tratamento do CCRm deve considerar os seguintes fatores: 

• características moleculares (tipo de mutação): RAS, BRAF, presença ou não de instabilidade de microssatélite e HER-2; 

• características do tumor (volume de doença, localização, carga e ressecabilidade); 
• características do paciente (idade, performace status, presença de comorbidades, tratamentos prévios); 
• preferências (qualidade de vida e perfil de toxicidade). 

Outro ponto discutido pelo médico é a existência de alterações moleculares dependendo da localização do cólon (esquerdo e direito), uma vez que são estruturas heterogêneas do ponto de vista molecular e embriológico. Segundo o especialista, percebe-se que pacientes de cólon direito têm uma quantidade maior de mutações BRAF e instabilidade de microssatélites, e isso acomete mais mulheres e pacientes mais jovens. Já os pacientes do cólon esquerdo possuem geralmente mais acometimento de RAS e mutação HER-2. 

A análise de localização do tumor pelo estudo FIRE-3 indicou que o esquema FOLFIRI e cetuximabe seria a primeira escolha para os tumores RAS do tipo selvagem em termos de sobrevida global, comentou Dr. Evanius Wierman. Os tumores do lado direito continuam tendo prognóstico reservado com a utilização de qualquer um dos esquemas estudados. 

Outro estudo (CALGB/SWOG 80405) mostra que a utilização de bevacizumabe ou cetuximabe em pacientes com cólon esquerdo e direito independente do backbone de quimioterapia, seja FOLFORI ou FOLFOX. A utilização de cetuximabe em pacientes com cólon direito apresenta menos benefícios para esse subgrupo. 

O WAIT (ou ACT), realizado por investigadores de um grupo francês, fez uma análise retrospectiva e multicêntrica avaliando mais de 200 pacientes. Eles foram randomizados em dois grupos com o objetivo de mostrar se valeria a pena: começar diretamente uma estratégia anti-VEGF (anti-angiogênica) com bevacizumabe não tendo imediatamente o perfil biológico do paciente; ou aguardar pelo menos até no máximo três ciclos a chegada do marcador para entrar com a terapia anti-EGFR no subgrupo dos pacientes RAS selvagem. 

• Grupo 1: inicialmente tratamento com quimioterapia + anti-VEGF na 1ª linha, independentemente do resultado das mutações; 
• Grupo 2: o tratamento era iniciado com quimioterapia sem anticorpo monoclonal e, dependendo dos resultados das mutações, acrescentava-se terapia anti-EGFR nos pacientes que eram RAS selvagem e BRAF 

Os dados mostraram que não houve diferença estatística na taxa de sobrevida global (SG). O grupo que esperou os resultados dos testes moleculares, porém, teve sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta superiores em comparação ao outro grupo: taxa de resposta foi de 66% (grupo 2) versus 46% (grupo 1); e SLP foi de 13,8 meses versus 10,8 meses, respectivamente. Em relação ao lado do câncer, observou-se um benefício em favor da terapia anti-EGFR para o subgrupo de pacientes com cólon esquerdo. 

O estudo KEYNOTE-177 avaliou o uso da imunoterapia para câncer colorretal com instabilidade de microssatélites. É o primeiro estudo fase III comparando imunoterapia versus quimioterapia de primeira linha em pacientes com câncer colorretal metastático ou localmente avançado inoperáveis, nos pacientes com deficiência nas enzimas do gene de reparo do DNA (mismatch repair deficient – dMMR) ou instabilidade de microssatélite (MSI-H). O pembrolizumabe forneceu uma melhor sobrevida livre de progressão, devendo ser uma nova opção de tratamento. 

Em relação à terapia anti-EGFR, Dr. Evanius comenta que tanto o cetuximabe quanto o panitumumabe podem ser intercambiáveis e que a identificação dos marcadores moleculares é extremamente importante para o estabelecimento do grupo de pacientes que não se beneficia de terapia anti-EGFR. Esses pacientes são aqueles com mutação de RAS (KRAS/NRAS), mutação BRAF e a amplificação de HER-2. 

Ao final do vídeo, o oncologista reforça que a localização do tumor pode afetar o benefício clínico e que já é sabido que não há benefício com anti-EGFR em pacientes com cólon direito. Além disso, ele afirma que aguardar o resultado dos testes moleculares até o 3º ciclo não traria qualquer perda de benefício. 

Dr. Evanius reforça ainda sobre as novas recomendações para o tratamento de primeira linha no câncer de colorretal metastático com mutação RAS, mutação RAS selvagem e RAS selvagem do lado esquerdo e conclui que a identificação dos fatores preditivos moleculares e clínicos melhora a terapia individualizada. 

Referências: 

Palmieri, LJ et al. Withholding the Introduction of Anti-Epidermal Growth Factor Receptor: Impact on Outcomes in RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Tumors: A Multicenter AGEO Study (the WAIT or ACT Study) The Oncologist 2019;24:1–10 

Sveen, A et al. Predictive modeling in colorectal cancer: time to move beyond consensus molecular subtypes. Ann Oncol; 30(11): 1682-1685, 2019 11 01. 

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Rachiglio, AM et al. Colorectal cancer genomic biomarkers in the clinical management of patients with metastatic colorectal carcinoma. Explor Target Antitumor Ther. 2020; 1:53-70   

Heinemann, V. et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 15, 1065–1075 (2014). 

Vennok, A. CALGB/SWOG 80405: Phase III Trial of Irinotecan/5-FU/Leucovorin (FOLFIRI) or Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin (MFOLFOX6) with Bevacizumab (BV) or Cetuximab (CET) for Patients (PTS) with KRAS Wild-Type (WT) Untreated, Ann Oncol, 25 (suppl 2):112. 

Andre, T et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 Study. Journal of Clinical Oncology 38, no. 18_suppl