KEYNOTE–522: Dados de vida real da combinação quimioterapia em dose-densa e pembrolizumabe neoadjuvante para o tratamento do câncer de mama triplo negativo

Os resultados da análise de evidências de mundo real demonstram a necessidade de precaução ao avaliar a segurança e eficácia da aplicação da quimioterapia em dose-densa no contexto específico do protocolo terapêutico KEYNOTE-522

O tratamento com quimioterapia em dose-densa (dd) tem sido estudado como estratégia para o tratamento de pacientes em estágio inicial de câncer de mama triplo negativo (TNBC). Esta abordagem consiste na administração de doses mais frequentes e, por vezes, mais altas de quimioterápicos, em comparação com a quimioterapia tradicional. Devido à agressividade do TNBC, um subtipo de câncer de mama que não expressa receptores hormonais, tornando as terapias hormonais ineficazes, fazem com que a quimioterapia seja fundamental para o tratamento. O objetivo dos estudos envolvendo a quimioterapia em dose-densa para o TNBC é potencializar a eficácia do tratamento, ao maximizar a exposição das células cancerosas aos agentes quimioterápicos. Um exemplo desse regime é a administração a cada duas semanas dos agentes quimioterápicos doxorubicina e ciclofosfamida (ddAC), em contraste com o esquema tradicional a cada três semanas.  

A integração da quimioterapia à imunoterapia tem transformado o panorama do tratamento do câncer, notavelmente com o uso do pembrolizumabe. Este medicamento, devido ao seu efeito na inibição da interação entre a proteína de morte celular programada PD-1 (Programmed Cell Death 1) nas células T e seu ligante PD-L1, demonstrou eficácia no tratamento de diversos tipos de câncer. No contexto do TNBC, os resultados do estudo KEYNOTE-522 solidificaram o papel do pembrolizumabe como uma imunoterapia eficaz em combinação com quimioterapia no regime neoadjuvante.  

Um estudo de análise de evidência de mundo real, apresentado na SABCS 2023, analisou a segurança e eficácia da ddAC em comparação com o esquema padrão de quimioterapia a cada 3 semanas (3wAC) em pacientes com TNBC em estágio inicial submetidos à terapia neoadjuvante com pembrolizumabe. Resultados preliminares com 137 participantes indicaram que, no período neoadjuvante, não houve diferença significativa (p=0,177) nas taxas de eventos adversos de grau ≥ 3 entre os grupos ddAC (30,2%) e 3wAC (27,4%). Contudo, eventos adversos imunorrelacionados de grau ≥ 3 (irAEs) foram mais frequentes no grupo ddAC (8,1% vs. 3,9%). O grupo ddAC também apresentou maior taxa de descontinuação do medicamento devido a toxicidades (24,4% vs. 11,8%, p=0,043) e maior uso de antibióticos (27,9% vs. 11,8%, p=0,009) em comparação com o grupo 3wAC. A análise patológica dos 119 pacientes que passaram por cirurgia revelou taxas de resposta completa (pCR) ligeiramente superiores no grupo ddAC (65,8%) em comparação com o grupo 3wAC (55,8%), embora sem significância estatística. A análise multivariada destacou o índice Ki67 ≥ 50% e o estadiamento do tumor como fatores influentes de resposta patológica completa. 

Embora seja prematuro para comparações definitivas, os resultados iniciais do regime com a ddAC e pembrolizumabe não demonstraram muita superioridade ao regime de quimioterapia padrão com pembrolizumabe estabelecido no KEYNOTE-522. Vale ressaltar que, enquanto a taxa de pCR foi de 63% na análise final do KEYNOTE-522, muito próxima à obtida no estudo ddAC (65,8%), os eventos adversos relacionados ao tratamento na fase adjuvante foram de apenas 6,3% no KEYNOTE-522. Além disso, as taxas de sobrevida livre de evento em 5 anos no grupo de pembrolizumabe no KEYNOTE-522 foram de 92,2% em pacientes com resposta patológica completa e 62,6% em pacientes sem resposta patológica completa. Embora no estudo com a ddAC as taxas de pCR favoreçam numericamente o tratamento no regime ddAC, a diferença não foi estatisticamente significativa e deve ser acompanhada para a análise dos benefícios ao se utilizar uma terapia que tende a estar associada a efeitos colaterais mais intensos. Portanto, o estudo reafirma que a comunidade médica deve considerar cuidadosamente os riscos e benefícios do uso de ddAC dentro do regime KEYNOTE-522. 

Referências

1. ​​PO2-16-09 – Dose-dense versus 3-weekly AC during Neoadjuvant Chemoimmunotherapy for Early- Stage Triple-Negative Breast Cancer (TNBC): a Real-World Safety and Efficacy Data Analysis
2. ​LBA18 – Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC: Updated EFS results from the phase III KEYNOTE-522 study
3. ​Santa-Maria CA, O’Donnell M, Nunes R, Wright JL, Stearns V. Integrating Immunotherapy in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer: Practical Evidence-Based Considerations. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Jul;20(7):738-744. doi: 10.6004/jnccn.2022.7025.  

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