KEYNOTE-859: análise da administração de pembrolizumabe + quimioterapia em pacientes com câncer gástrico em populações com diferentes níveis expressão de PD-L1

Estudo avaliando a administração de pembrolizumabe + quimioterapia em pacientes com câncer gástrico avançado HER2 negativo ou câncer junção gastroesofágico (G/GEJ) e expressão de PD-L1

O câncer gástrico é o quinto câncer mais diagnosticado no mundo, sendo a terceira maior causa de morte relacionada a câncer. Entre os subtipos do câncer gástrico estão o adenocarcinoma de junção gastroesofágica (GEJ) e o câncer gástrico HER-2 negativo.  

Atualmente, estudos nesses subtipos de câncer gástrico vêm ganhando destaque. O estudo KEYNOTE-859 contou com a investigação na população com intenção de tratar (ITT) em pacientes (pts) com câncer gástrico HER2-negativo avançado ou junção gastroesofágica (G/GEJ). Nesse estudo, foi realizada a administração de pembrolizumabe (pembro) + quimioterapia (quimio) nos pacientes e observou-se um aumento significativo na sobrevida global (SG) (Hazard Ratio – HR 0.78, 95% CI 0.70-0.87; P<0.0001), na sobrevida livre de progressão (SLP) (HR 0.76, 95% CI 0.67-0.85; P<0.0001), e taxa de resposta objetiva (ORR) (51.3% vs 42.0%; P=0.00009) vs placebo + quimo na análise interina de protocolo específica. O perfil de segurança de pembro + quimio foi atingido. No evento atual, foram apresentados os resultados de eficácia desse protocolo específico combinando com a taxa de escore positivo (CPS) do PD-L1, dividindo a população estudada entre CPS ≥1 e CPS ≥ 10.  

Para esse estudo, os pts elegíveis eram maiores de 18 anos com HER2 negativo, com câncer gástrico localmente avançado e não tratado ou adenocarcinoma G/GEJ metastático, ecocardiograma (ECOG) OS 0-1 e CPS PD-L1 conhecido. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receberem pembro 200mg ou placebo via intravenosa (IV) a cada 3 semanas para 35 ciclos ou menos, além da administração de 5-FU+ cisplatina (FP) ou capecitabina + oxaliplatina (CAPOX) por decisão do investigador.  

A randomização dos pacientes ocorreu por região (Europa, Israel, América do Norte, Autrália versus Asia versus restante da população), por CPS de PD-L1 (<1 vs ≥1) e quimio (FP vs CAPOX). Por protocolo, o desfecho primário estabelecido foi a sobrevida global e os desfechos secundários foram Sobrevida de livre de progressão (SLP) e taxa de resposta objetiva (do ORR, do inglês – objetive rate response) avaliados através do RECIST v1.1 por revisão central cega e independente nas populações com PD-L1 ≥ 1 e ≥ 10.  

No baseline, os pacientes que tinham PD-L1 CPS ≥ 1 foram 78.2% dos pacientes (618 de 790 pts) que receberam pembro + quimio e 78.2% dos pacientes (617 de 789 pts) que receberam placebo + quimio. Os pacientes que tinham PD-L1 CPS ≥ 10 foram 279 (35.3%) do grupo pembro + quimio e 272 (34.5%) do grupo placebo + quimio. As características do baseline foram geralmente consistentes entre os braços de tratamento e populações.  

Na população PD-L1 CPS ≥ 1, a mediana de SG foi 13 meses (95% CI 11.6-14.2) para pembro + quimio vs 11.4 meses (95% CI 10.5-12.0) para placebo + quimio (HR 0.74, 95% CI 0.65-0.84; p< 0.0001). A mediana de SLP foi de 6.9 meses (95% CI 6.0-7.2) para pembro + quimio vs 5.6 meses (95% CI 5.4-5.7) para placebo + quimio (HR 0.72, 95% CI 0.63-0.82; P < 0.0001). A ORR foi de 52.1% para pembro + quimio vs 42.6% placebo + quimio (P = 0.00041). Por último, a duração de resposta (DOR) teve a mediana de 8.3 meses (1.2-41.5 meses) para pembro + quimio vs 5.6 meses (1.3 – 34.2 meses).  

Já na população PD-L1 CPS ≥ 10, a mediana de SG foi de 15.7 meses (95% CI 13.8-19.3) para pembro + chemo vs 11.8 meses (95% CI 10.3-12.7) para placebo + chemo (HR 0.65, 95% CI 0.53-0.79; p< 0.0001). A mediana de SLP foi de 8.1 meses (95% CI 6.8-8.5) vs 5.6 meses (95% CI 5.4-6.7) (HR 0.62, 95% CI 0.51-0.76; p< 0.0001). A ORR observada foi 60.6% para pembro + quimio vs 43.0% para placebo + quimio (P = 0.00002), e a mediana da DOR foi de 10.9 meses (1.2- 41.5) vs 5.8 meses (1.4-31.2), nos mesmos grupos de tratamento. Entre os braços de tratamentos com pembro + quimio (n = 785) e placebo + quimio (n = 787), a taxa de eventos adversos imunomediados observada foi 27.1% vs 9.3%.  

Dessa forma, os resultados demonstram que a adição de pembro ao FP ou CAPOX é capaz de aumentar significativamente a SG, SLP, ORR nas populações com PD-L1 CPS ≥ 1 e ≥ 10, confirmando o benefício do tratamento de pembro + quimio como a primeira linha de tratamento para pacientes com adenocarcinoma G/GEJ HER2-negativo metastático ou localmente avançado, independente da expressão de PD-L1.  

Referência: 

1. TABERNERO et al.  KEYNOTE-859: a Phase III study of pembrolizumab plus chemotherapy in gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma. Future Onco v.17 n.22 p2847-2855, 2021. 
2. RHA et al. KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Outcomes in the protocol-specified PD-L1–selected populations. J Clin Oncol v.41, 2023 (suppl 16; abstr 4014)