KRd como opção de terapia de manutenção após transplante de células-tronco para mieloma múltiplo

Estudo clínico ATLAS determinou a eficácia e segurança da terapia de manutenção com carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (KRd) versus lenalidomida (R) em pacientes com mieloma múltiplo após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas

Os resultados do estudo de fase III do estudo clínico ATLAS foram apresentados no 27° Congresso da Associação Europeia de Hematologia, o EHA 2022. O estudo clínico (NCT02659293) teve como foco determinar a eficácia e segurança da terapia de manutenção com carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (KRd) versus a terapia de manutenção padrão com lenalidomida (R) em pacientes com mieloma múltiplo (MM) após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas.    

Atualmente o padrão de atendimento para paciente com MM aptos é primeiramente passar por uma terapia de primeira linha ou terapia de indução, e depois que a resposta máxima for alcançada, pode-se recomendar o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH) seguido de terapia de manutenção. O tratamento de manutenção após TACTH tem por objetivo aumentar o tempo para progressão tumoral e a sobrevida global. A monoterapia utilizando agentes imunomoduladores, como a lenalidomida (R), vem sendo o padrão para esse tratamento. Entretanto, a terapia de manutenção continua uma área de investigação ativa.  

Nesse sentido, o estudo ATLAS, um estudo multicêntrico, internacional, randomizado de fase III aberto, avaliou o uso da combinação de KRd como terapia de manutenção prolongada após TACTH em comparação ao tratamento convencional com lenalidomida. O estudo mostrou que esse esquema de tratamento melhorou a profundidade e a duração da resposta, sugerindo benefícios da terapia com KRd após TACTH. 

Foram avaliados pacientes com MM recém-diagnosticados que receberam qualquer terapia de indução por até 12 meses, seguido por um único TACTH e que alcançaram estabilidade da doença dentro de 100 dias depois. Esses pacientes foram randomizados em dois grupos: braço comparador ativo – R (lenalidomida); e braço experimental – KRd, e ambos os grupos foram estratificados pela resposta pós-transplante ≥VGPR. O esquema de tratamento do braço KRd ocorreu nos dias (D) 1, 2, 8, 9, 15, 16 por 4 ciclos, e do 5º ciclo em diante o tratamento foi feito em D1, 2, 15, 16. As concentrações de uso foram lenalidomina 25 mg nos D1-21 e dexametasona 20 mg em D1, 8, 15, 22 em ciclos de 28 dias. Para os pacientes do braço KRd com SR que atingiram a negatividade de doença residual mínima (MRD), definida por IMWG após 6 ciclos, houve a troca da terapia KRd pela R isolada após 8 ciclos (KRd->R); o resto dos pacientes continuou com KRd até completarem 36 ciclos seguido por R isolada até a progressão. Os pacientes randomizados para o braço R receberam lenalidomida 10 mg durante os ciclos 1-3 e depois 15 mg diariamente. 

O desfecho primário foi a taxa de sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos secundários incluíram taxas de resposta de negatividade da doença residual mínima (MRD) e eventos adversos relacionados ao tratamento. 

Foram inscritos no estudo 180 pacientes (R n=87; KRd n=93) até dia 21 de outubro de 2020 e o corte de dados foi em 31 de dezembro de 2021. As características dos pacientes nos braços KRd e R foram equilibradas para idade mediana (58 vs. 59 anos), ≥VGPR (88% vs. 92%) e HR (23% vs. 21%). Após 6 ciclos, 47% dos pacientes no braço KRd e 29% no braço R alcançaram a negatividade de MRD (p = 0,017). 34 pacientes KRd (36%) foram elegíveis para a troca de tratamento de KRd para R isolada após 8 ciclos. No seguimento mediano de 33,8 meses, 23 pacientes (25%) no braço KRd e 38 pacientes (44%) no braço R progrediram. A SLP mediana estimado foi de 59,0 meses para KRd vs. 41,4 meses para R (HR 0,56; logrank p=0,026). No ponto de corte, 90% dos pacientes do braço KRd e 87% do braço R estavam vivos; nenhuma morte foi relacionada ao tratamento. 

As toxicidades de todos os graus foram comparáveis entre os braços. Os efeitos adversos mais comuns e de especial interesse foram neutropenia (KRd 47% vs. R 59%), trombocitopenia (KRd 13% vs. R 7%), infecções (KRd 15% vs. R 6%), toxicidades cardiovasculares (KRd 4% vs. R 5%), e malignidades secundárias (KRd 2% vs. R 2%). 

Este foi o primeiro estudo a demonstrar aumento da taxa de sobrevida livre de progressão com terapia estendida de KRd após transplante, em comparação com a manutenção de R. Portanto, o tratamento prolongado de KRd pós-TACTH adaptado ao MDR/risco pode representar um novo padrão de atendimento. 

Referências: 

Dominik Dytfeld et al., ATLAS: a phase 3 randomized trial of carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide alone after stem-cell transplant for multiple myeloma. EHA2022 Congress. 2022. Abstract: S175