MAJESTEC-1 e TRIMM-2: teclistamabe no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário

Neste vídeo, Dr. Angelo Maiolino, professor de Hematologia da UFRJ e coordenador de Hematologia do Americas Oncologia do Rio de Janeiro, comenta sobre os dados de dois estudos que trazem resultados encorajadores para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário que passaram por múltiplas linhas de tratamento.

O especialista comenta com detalhes os dados dos estudos clínicos MAJESTEC-1 e TRIMM-2, enfatizando as perspectivas e impacto na prática clínica quanto ao tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário com o teclistamabe. Vale a pena assistir o vídeo e conferir o conteúdo completo! 

O teclistamabe é um anticorpo biespecífico direcionado contra o CD3 (antígeno de células T) e o BCMA (antígeno de maturação de células B), capaz de mediar a ativação de células T e a subsequente lise de células de mieloma que expressam BCMA. Já o daratumumabe é um anticorpo monoclonal específico contra o receptor CD38, que possui tanto mecanismos de ação antitumorais diretos quanto imunomodulatórios. O teclistamabe está em investigação como uma alternativa de tratamento para pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário (MMRR), seja de forma isolada (apenas teclistamabe em monoterapia) ou em combinação (teclistamabe e daratumumabe). 

A segurança e a eficácia do teclistamabe em monoterapia foram avaliadas durante a fase I/II do estudo open-label de múltiplas coortes MajesTEC-1. E um segundo estudo, o TRIMM-2, investigou sua segurança e eficácia em combinação com o daratumumabe.  

Na fase I do estudo MajesTEC-1, doses semanais de teclistamabe subcutâneo (1,5mg/kg), precedidos de doses de escalonamento de 0,06mg/kg e 0,3mg/kg, foram identificadas e recomendadas para a fase II. Já os resultados iniciais da fase I/II demonstraram que o teclistamabe a 1,5mg/kg foi bem tolerado e demonstrou eficácia encorajadora em pacientes triplo-expostos a um IP, IMID e anti-CD38, bem como em pacientes que, além desses fatores, também foram expostos previamente a um anti-BCMA (Coorte C). Os resultados preliminares do estudo TRIMM-2, por sua vez, demonstraram segurança tolerável sem aumento de toxicidades, além de eficácia animadora, dando suporte à combinação de teclistamabe e daratumumabe para o tratamento do MMRR. 

Ambos os estudos incluíram pacientes com 18 anos ou mais, diagnosticados com mieloma múltiplo de acordo com as classificações do International Myeloma Working Group (IMWG). Os pacientes ainda haviam passado por três ou mais linhas de terapia, incluindo um inibidor de proteassoma (IP) e uma droga imunomoduladora (IMID). O estudo MajesTEC-1 incluiu também pacientes que tiveram o anticorpo anti-CD38 como uma das três ou mais linhas de terapia prévias. Já o estudo TRIMM-2, teclistamabe emcombinação com daratumumabe, incluiu pacientes refratários para ambas as drogas (IP e IMID) e excluiu aqueles que receberam terapia anti-CD38 há 90 dias ou menos,  

No MajesTEC-1, o tratamento foi baseado em teclistamabe subcutâneo a 1,5mg/kg semanalmente até progressão da doença ou toxicidade intolerável. Já no TRIMM-2, odaratumumabe subcutâneo 1800mg foi avaliado com três combinações de teclistamabe subcutâneo, sendo: I) 1,5mg/kg semanalmente; II) 3mg/kg semanalmente; III) 3mg/kg, uma vez a cada duas semanas. No MajesTEC-1, o desfecho principal foi determinar a taxa de resposta global (ORR), enquanto TRIMM-2 o teve como objetivo determinar a dose de teclistamabe recomendada para a fase II e verificar a segurança de sua combinação com o daratumumabe. Ambos os estudos avaliaram as respostas de acordo com os critérios de 2016 da IMWG. Já os efeitos adversos foram graduados de acordo com o Common Adverse Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 ou v5.0, exceto nos casos de Síndrome de Liberação de Citocinas (CRS) e Síndrome de Neurotoxicidade Associada às Células Imunes Efetoras (ICANS), que foram graduadas de acordo com as recomendações da American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). Os dados dos 165 pacientes do estudo Majes-TEC-1 são referentes às datas de 7 de setembro de 2021 (avaliação de segurança) e 9 de novembro 2021 (avaliação de eficácia). 

No estudo Majes-TEC-1, com acompanhamento mediano de 14,1 meses, a mediana de idade dos pacientes foi de 64 anos (intervalo 33-84 anos), sendo que 58% eram homens. Todos receberam, em mediana, cinco linhas de tratamentos distintas (intervalo 2-14 linhas). Desses, todos foram expostos a pelo menos três classes de drogas, sendo que 78% eram refratários a três classes terapêuticas, e 30% refratários a cinco  drogas distintas. A taxa de resposta global foi de 64% (Intervalo de Confiança (IC) de 95% = 56-72), e 39,4% dos pacientes obtiveram resposta completa ou melhor. Dentre os pacientes que responderam, observaram-se respostas duráveis, com taxa de duração da resposta em 12 meses de 68% (I 95% = 49-79), e mediana de duração da resposta de 18,4 meses, ainda não madura.  

Os efeitos adversos hematológicos incluíram: I) Neutropenia (70% dos casos, sendo 64% de graus 3 ou 4); II) Anemia (50%, sendo 37% de graus 3 ou 4); III) Trombocitopenia (40%, sendo 21% de graus 3 ou 4), e IV) Linfopenia (34%, sendo 32% de graus 3 ou 4). Observou-se eventos de infecção em 126 pacientes (76%, sendo 45% de graus 3 ou 4). O efeito adverso não hematológico mais comum foi a síndrome de liberação de citocinas, que ocorreu em 72% dos pacientes (0,6% de grau 3 e nenhuma de grau 4 ou 5). O tempo mediano para a CRS e sua duração mediana foram de dois dias (intervalo de um a seis dias para o início e um a nove dias para a duração). Observou-se um total de nove eventos de ICANS (todos de graus 1 ou 2, com resolução completa) em cinco pacientes (3%), entre os quais sete eventos foram concorrentes com a CRS (cuja resolução também foi completa). Não foram requeridas reduções de dose em decorrência dos eventos adversos, e nenhuma morte relacionada ao tratamento foi reportada. 

Para o estudo de combinação TRIMM-2, o acompanhamento mediano dos pacientes foi de 8,6 meses. No grupo de avaliação da segurança farmacológica (N = 65), 54% eram homens, e a mediana de idade foi de 67 anos (intervalo 40-81). Os pacientes receberam, em mediana, cinco linhas de terapia prévias (intervalo 1-15 linhas), sendo que 56% dos pacientes eram refratários a três classes de fármacos, 63% refratários a anti-CD38, e 12% foram expostas a anti-BCMA. O efeito adverso mais comum foi a síndrome de liberação de citocinas (68%, sendo todas de graus 1 ou 2). O tempo mediano até o início da CRS e sua duração mediana foram de dois dias. Outros efeitos adversos incluíram: I) Neutropenia (49% dos casos, sendo 41% de graus 3 ou 4); II) Anemia (41%, sendo 28% de graus 3 ou 4); III) Trombocitopenia (32%, sendo 25% de graus 3 ou 4); e IV) Diarreia (33%, sendo 2% de graus 3 ou 4). Ocorreram infecções em 44 pacientes (68%, sendo 28% de graus 3 ou 4). Um paciente apresentou ICANS de grau 1 durante as doses de escalonamento, cuja resolução foi completa. Entre 51 pacientes com resposta avaliável, a taxa de resposta global foi de 76,5%, sendo que 71% dos pacientes apresentaram resposta parcial muito boa ou melhor. A mediana de duração da resposta não foi atingida, o tempo mediano até a primeira resposta entre as diferentes coortes foi de um mês (intervalo 0,9-3,5). Além disso, observou-se aumento de células T CD8+CD38+ e citocinas pró-inflamatórias após o uso combinado de teclistamabe e daratumumabe, indicando a potencial sinergia da combinação em pacientes com exposição prévia a terapias anti-CD38. 

Por fim, os resultados de ambos os estudos demonstram que o uso individual ou combinado de teclistamabe como tratamento para pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário altamente tratados é uma alternativa de terapia promissora. Os resultados atualizados, além das análises de sobrevida livre de progressão, serão apresentados ao passo que os estudos prosseguirem.

Referências: 

1. Martinéz-López et. al. UPDATED EFFICACY AND SAFETY RESULTS OF TECLISTAMAB, A B-CELL MATURATION ANTIGEN X CD3 BISPECIFIC ANTIBODY, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA FROM MAJESTEC-1. European Hematologic Association Congress, 2022. EHA Library. Martínez-López J. 06/10/22; 357781; P921. Informações do ensaio clínico: NCT03145181. 
2. Otero et. al. TECLISTAMAB IN COMBINATION WITH DARATUMUMAB, A NOVEL, IMMUNOTHERAPY-BASED APPROACH FOR THE TREATMENT OF RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA: UPDATED PHASE 1B RESULTS. European Hematologic Association Congress, 2022. EHA Library. Rodriguez Otero P. 06/12/22; 357052; S188. Informações do ensaio clínico: NCT04108195.