Modificação no risco de câncer colorretal em famílias com síndrome de Lynch: uma coorte retrospectiva

Análise retrospectiva multicêntrica, de 5.585 famílias com síndrome de Lynch, destacou o papel dos fatores modificadores familiares de risco para esse tipo de neoplasia 

As diretrizes atuais para o manejo de variantes patogênicas em genes de reparo de mismatch do DNA (síndrome de Lynch) são baseados na média do risco cumulativo idade-específico (penetrância) de câncer colorretal (CCR) para todos os portadores de variantes patogênicas no mesmo gene. O estudo recentemente publicado no The Lancet Oncology avaliou a variação da penetrância de CCR, entre portadores de variantes patogênicas, em um mesmo gene, de acordo com o gênero e o continente de origem.  

Em análise de coorte retrospectiva, que incluiu 122 centros de pesquisa de 32 países participantes do International Mismatch Repair Consortium, foram incluídas famílias com ≥ 3 membros e ≥ 1 com variante patogênica/provavelmente patogênica confirmada de um dos genes envolvidos no reparo de mismatch do DNA (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). Foram excluídas famílias de probandos com variantes patogênicas sabidamente conhecidas. Foram coletadas informações sobre famílias, sexo, condição de portador, diagnóstico de câncer e idades no momento da coleta, além do último contato ou óbito. A penetrância média de câncer colorretal foi estimada por análise segregada condicionada e sua variação foi determinada por fatores poligênicos não mensurados modelados.   

Resultados: 

5.585 famílias com síndrome de Lynch, provenientes de 22 países, foram elegíveis às análises entre 11 de julho de 2014 e 31 de dezembro de 2018. Destas, houve número insuficiente para estimar a penetrância para Ásia e para África, bem como para variantes em EPCAM. Entre as famílias incluídas, 1.829, 2.179, 798 e 449 apresentaram mutações em MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, respectivamente. Houve forte evidência da presença de fatores de risco familiares desconhecidos modificadores de risco de CCR para portadores dos genes da síndrome (p<0,0001 para América, Europa e Australásia). Esses fatores resultaram em ampla variação de risco para CCR por gene para ambos os sexos, em cada continente, em todos os portadores de variantes patogênicas no mesmo gene, ou a variante MSH2 c.942+3A>T. Isso proeminente, especialmente, para portadores de variantes em MLH1 e em MSH2, dependendo também de fatores demográficos, como o sexo e o continente, com 7-56% dos portadores tendo penetrância para CCR menor que 20%, 9-44% apresentando penetrância maior que 80% e 10-19% com penetrância de 40-60%.    

Conclusão: 

O presente estudo destaca o papel dos fatores modificadores de risco, o que pode contribuir para a individualização da avaliação de risco na prevenção e na detecção precoce de CCR em pessoas com síndrome de Lynch.  

Referência:  

1. InternationalMismatch Repair Consortium. Variation in the risk of colorectal cancer in families with Lynch syndrome: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):1014-1022. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00189-3. Epub 2021 Jun 7. PMID: 34111421.