Nova estratégia metabólica com β-hidroxibutirato potencializa imunoterapia com CAR-T

Estudo no ASH 2024 destaca como o β-hidroxibutirato derivado de dieta cetogênica melhora a função antitumoral de células CAR-T 

O β-hidroxibutirato (β-hydroxybutyrate, BHB) é um corpo cetônico produzido no fígado a partir de ácidos graxos e desempenha um papel essencial no fornecimento de energia para tecidos periféricos em situações de baixa disponibilidade de glicose, como durante jejum prolongado, exercício intenso ou ausência de carboidratos na dieta. Além de atuar como um metabolito energético, evidências crescentes indicam que o BHB exerce funções de sinalização celular que conectam o ambiente externo à regulação epigenética e à função celular, com possíveis impactos sobre doenças humanas e o envelhecimento. Um estudo apresentado no congresso ASH 2024 explorou os efeitos do BHB derivado de uma dieta cetogênica na função antitumoral de células CAR-T em modelos de câncer, destacando o potencial dessa abordagem para aumentar a eficácia terapêutica. 

A pesquisa utilizou um modelo de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) em camundongos imunocompetentes (Balb/c), que foram alimentados com cinco dietas distintas: cetogênica, rica em fibras, rica em gorduras, rica em proteínas, ocidental (rica em colesterol) e uma dieta-controle ajustada em macro e micronutrientes. Após o implante tumoral, os animais receberam células CAR-T anti-CD19 (CART19). Entre as dietas testadas, a cetogênica proporcionou maior controle tumoral e sobrevida global. A concentração de BHB nos camundongos alimentados com a dieta cetogênica foi significativamente maior, sugerindo que o BHB pode servir como uma fonte de energia mais eficiente que a glicose para células CAR-T em atividade. 

Para confirmar essa hipótese, os pesquisadores testaram o efeito do BHB em vários modelos de xenotransplantes de câncer em camundongos imunodeficientes (NSG). No modelo de DLBCL, os animais que receberam BHB por via oral e uma dose subóptima de CART19 apresentaram controle tumoral robusto, com resposta completa (CR) em 6 de 7 camundongos, em comparação com apenas 1 de 7 no grupo controle. Resultados semelhantes foram observados em modelos de câncer de pâncreas e leucemia linfoblástica aguda, nos quais o BHB administrado pela água aumentou o controle tumoral mediado por células CAR-T. 

Mecanisticamente, o BHB foi integrado preferencialmente ao ciclo do ácido cítrico em células CAR-T ativadas por antígenos, aumentando a fosforilação oxidativa e o consumo de oxigênio. A análise por ATAC-seq revelou que o tratamento com BHB expõe genes cruciais relacionados às funções efetoras e à memória imunológica, como FOXO1, TCF7 e GZMB, possivelmente devido à maior acetilação de histonas mediada por Acetil-CoA derivado de BHB. A deleção da enzima BDH1, essencial para o metabolismo do BHB em Acetil-CoA, reduziu os benefícios funcionais do BHB, confirmando seu papel na modulação metabólica das células CAR-T. 

Em análise translacional, a concentração sérica de BHB em pacientes tratados com CART19 correlacionou-se positivamente com a expansão das células CAR-T. Além disso, a adição de BHB ao meio de cultura durante o cultivo ex vivo de células CAR-T de dois pacientes aumentou significativamente a proliferação celular, resultando em uma elevação de aproximadamente quatro vezes na contagem absoluta de células. 

Os achados deste estudo demonstram que o BHB derivado de uma dieta cetogênica pode ser usado como intervenção dietética para potencializar a função das células CAR-T em múltiplos modelos de câncer. Os resultados serão traduzidos para um ensaio clínico de fase inicial envolvendo suplementação de BHB durante o tratamento com CART19 em linfoma B de células grandes recidivante ou refratário, oferecendo uma abordagem promissora para melhorar a eficácia dessa imunoterapia. 

Referências: 

– Liu, S. et al. 4 Ketogenic Diet Enhances CAR T Cell Antitumor Function Via β-Hydroxybutyrate. American Society of Hematology, 2024.  

– Newman JC, Verdin E. β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Annu Rev Nutr. 2017 Aug 21; 37:51-76. doi: 10.1146/annurev-nutr-071816-064916.