Novas perspectivas baseadas na terapia autóloga de células T e imunoterapia para tumores sólidos

Destaques nas apresentações sobre terapias em desenvolvimento da Reunião Anual da ASCO 2022, um estudo piloto e um estudo de fase I apresentam novas alternativas terapêuticas baseadas na terapia autóloga de células T e imunoterapia para pacientes com tumores sólidos  

Letetresgene autoleucel – terapia autóloga de células T contra a molécula NY-ESO-1 

No cenário da terapia autóloga de células T tendo como alvo o tratamento de sarcomas, foi um destaque a apresentação sobre o letetresgene autoleucel (lete-cel; GSK3377794). Lete-cel é uma terapia autóloga de células T visando tumores NY-ESO-1+ usando um receptor de células T de alta afinidade geneticamente modificado. O lipossarcoma mixóide/célula redonda avançado e metastático (MRCLS) é um sarcoma com baixa resposta às opções de tratamento disponíveis. Sabendo que o antígeno NY-ESO-1 é expresso em 80 a 90% dos tumores MRCLS, esta molécula é um alvo promissor para a terapia alvo direcionada neste tipo de tumor. Desta maneira, um estudo piloto foi desenhado com o objetivo de testar a eficácia e segurança do lete-cel em MRCLS avançado ou metastático. 

Este é um estudo aberto (NCT02992743) de lete-cel em pacientes com MRCLS avançado ou metastático após dose reduzida (Coorte 1 [C1]) ou dose padrão (Coorte 2 [C2]) de fludarabina e ciclofosfamida para linfodepleção. Os principais critérios de elegibilidade foram, idade ≥18 anos; presença de HLA + para 02.01, 02.05 ou 02.06, tumor positivo para NY-ESO-1, com 30% ou mais de células 2+ ou 3+ por imunohistoquimica, MRCLS avançado ou metastático (≥30% de células 2+/3+ por imuno-histoquímica); tratamento prévio com antraciclina e doença mensurável. A resposta foi avaliada nas semanas 4, 8, 12, 24 e, em seguida, a cada 3 meses até progressão da doença, morte ou retirada. A taxa de resposta global (ORR) avaliado pelo investigador (IA) pelo RECIST v1.1 foi o desfecho primário de eficácia. Os desfechos secundários incluíram segurança, ORR avaliado independentemente pelo RECIST v1.1, tempo de resposta (TTR), duração da resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (SLP). A sobrevida global (SG) foi um desfecho exploratório. 

23 pacientes foram incluídos no estudo, a idade mediana foi de 47,0 anos (intervalo de 33 a 72). 20 pacientes foram dosados com células T, 10 em cada coorte com uma dose mediana de células T transduzidas de 4,6 x 109. O seguimento mediano foi de 5,6 (C1) e 12,9 (C2) meses. Em C1 a ORR avaliada pelo investigador foi de 20%, com melhor resposta de resposta parcial em 2 pacientes e melhor resposta de doença estável em 8 pacientes. O TTR mediano foi de 1,9 meses, DOR mediano foi de 5,3 meses (IC 95%: 1,9-8,7) e SLP mediana foi de 5,4 meses (IC 95%: 2,0-11,5). 

Em C2 a ORR avaliada pelo investigador foi de 40%, com melhor resposta de resposta parcial em 4 pacientes e melhor resposta de doença estável em 5 pacientes. A mediana de TTR foi de 1,9 meses, a mediana de DOR foi de 7,5 meses (95% CI: 6,0-NE) e a mediana de SLP foi de 8,7 meses (95% CI: 0,9-NE). A SG ainda não está madura. 

Todos os pacientes experimentaram pelo menos 1 evento adverso emergente do tratamento (TEAE). 55% dos pacientes experimentaram TEAEs graves. 90% dos pacientes tiveram neutropenia emergente do tratamento de grau ≥3. A síndrome de liberação de citocinas ocorreu em 80% dos pacientes, dos quais 25% eram de grau 3, com 1º início dentro de 5 dias de infusão e duração mediana de 7,5 dias. Nenhuma doença do enxerto contra o hospedeiro, síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes, ou síndrome de Guillain-Barré foram relatadas. 

Como conclusão, este estudo demonstrou que o tratamento com uma dose única de lete-cel mostrou atividade antitumoral, incluindo resposta e mediana mais longa de SLP com um perfil de segurança aceitável em pacientes com MRCLS avançado e metastático. 

Cobolimabe – imunoterapia com alvo em TIM3 

A imunoglobulina de células T e a proteína 3 contendo domínio de mucina (TIM3), um membro da família TIM, foi originalmente identificada como um receptor expresso em células T CD4+ e CD8+ produtoras de interferon-γ. Estudos recentes mostraram que o TIM3 faz parte de um módulo que contém vários receptores co-inibitórios (receptores de checkpoint), que são co-expressos e co-regulados em células T disfuncionais ou “exaustas” em infecções virais crônicas e câncer. Além disso, o co-bloqueio de TIM3 e PD-1 pode resultar em regressão tumoral em modelos pré-clínicos e melhorar as respostas de células T anticancerígenas em pacientes com câncer avançado.  

Tendo esse contexto em vista, este estudo de fase I, AMBER, tem o objetivo entender a segurança, tolerabilidade e dose ideal do cobolimabe, um anticorpo anti-TIM3, em tumores sólidos.  

Para isso, foram analisados três braços de escalonamento com portadores de diferentes tipos de câncer, sendo que um deles recebeu monoterapia com cobolimabe (CB) e nos outros houve combinação com inibidores de PD-1; nivolumabe e dostarlimabe. No grupo 1A, os pacientes receberam monoterapia com cobolimabe em 7 doses; no grupo 1B, os pacientes receberam cobolimabe + nivolumabe; e no grupo 1C, receberam cobolimabe + dostarlimabe. Os desfechos primários foram segurança, tolerabilidade e dose recomendada de fase 2 (RP2D, monoterapia e combinação). 

104 pacientes foram incluídos no estudo, 1A (n=46), 1B (n=7), ou 1C (n=55). No braço denominado 1A, participaram pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) e melanoma receberam CB. No braço 1B participaram pacientes com CPNPC, e finalmente, no braço 1B pacientes com CPNPC, tumores malignos de pele e mesotelioma peritoneal, que tomaram CB em conjunto dostarlimabe. É importante destacar que no grupo 1A, cerca de 76,5 % dos pacientes possuíam pelo menos duas linhas de tratamento prévio. 

Os resultados de tolerabilidade foram mensurados pelos efeitos adversos relacionados ao tratamento. De maneira geral, o braço 1B apresentou a maior porcentagem de pacientes com efeitos adversos, cerca de 85,7%, sendo os mais comuns, diarreia (57,1%), náuseas e vômitos (42,9%). Os braços 1A e 1C, apresentaram uma porcentagem de pessoas acometidas por efeitos adversos semelhantes: 67,4% versus 67,3%. Porém, em 1A e 1C, a fadiga apareceu de forma mais frequente: 13,0% e 20 % respectivamente. Em 1A, 8,7% dos participantes tiveram náusea, e em 1C, houve aparecimento de erupção cutânea em 14,5% deles. 

Para realizar a análise de dosagem, observou-se a toxicidade limitante de dose, subindo a dosagem da medicação de 0,03 mg/kg até 1-10mg/kg, em um intervalo máximo de 12,3 dias. Não ocorreu toxicidade no braço 1C, mas essa dosagem foi responsável por aumentar a lipase de 3% dos pacientes de 1A, além de causar diarreia e aumentar as enzimas hepáticas ALT e AST em 40% das pessoas em 1B. 

A evidência inicial de eficácia foi a favor dos pacientes do grupo 1B, que atingiu 42.9% de taxa resposta objetiva, em comparação com 16,4% no grupo 1C e 0% no grupo 1A. A taxa de controle da doença foi de 13% no grupo 1A, 42,9 no grupo 1B, e de 45,5% no grupo 1B.  

Diante destes resultados, é necessária a investigação mais aprofundada desses efeitos em um estudo randomizado de fase II. Porém, ficou demonstrado que a terapia combinada de cobolimabe com dorstalimabe apresenta um efeito antitumoral preliminar, suportando a racional de bloqueio concomitante de TIM-3 e PD-1, o que traz avanços no que se sabe acerca os tratamentos viáveis para tumores sólidos avançados. 

Referências: 

1. Sandra P. D’Angelo et al., Primary efficacy and safety of letetresgene autoleucel (lete-cel; GSK3377794) pilot study in patients with advanced and metastatic myxoid/round cell liposarcoma (MRCLS). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 11500). DOI 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.11500. 
2. FALCHOOK, G , et. al. Phase 1 trial of TIM-3 inhibitor cobolimab monotherapy and in combination with PD-1 inhibitors nivolumab or dostarlimab (AMBER). American Society of Clinical Oncology, 2022 ASCO Annual Meeting. DOI 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2504.