Novidades no tratamento de primeira linha do mieloma múltiplo de muito alto risco e manutenção com daratumumabe

Esquemas triplos como Dara-CVRd e D-VTd e quádruplos como Isa-KRd têm altas taxas de resposta e de doença residual mínima negativa

Muitos estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticado (NDMM) estão sendo apresentados no EHA 2021. Apesar de muitas opções terapêuticas, os pacientes de alto risco (HR) ainda têm resultado prognóstico significativamente pior e demandam estratégias terapêuticas potentes em primeira linha que levem a melhora da sobrevida a longo prazo. 

O estudo OPTIMUM / MUKnine avaliou o tratamento de primeira linha em pacientes com NDMM de ultra alto risco (UHiR) e pacientes com leucemia de células plasmáticas (PCL). Foram usados daratumumabe, ciclofosfamida, bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (Dara-CVRd) na indução e altas doses de melfalano (HDMEL) com transplante autólogo (ASCT). Foram relatados os resultados após a indução e no dia 100 após o ASCT de 107 pacientes com UHiR definido por ensaio genético (≥2 lesões de alto risco (double-hit): t(4; 14), t(14; 16), t(14;20), ganho (1q), del (1p), del (17p)) ou por perfil de expressão gênica SKY92 (SkylineDx), ou com PCL (plasmablastos circulantes> 20%). Os pacientes receberam, no máximo, 6 ciclos de indução de Dara-CVRd, HDMEL e ASCT com bortezomibe, seguidos de consolidação com Dara-VR(d) por 18 ciclos e manutenção com Dara-R.  

O acompanhamento mediano na população de segurança foi de 22,2 meses. A idade mediana foi de 60 anos. Noventa e oito pacientes tinham NDMM e 9 tinham PCL. Dois pacientes morreram durante a indução devido a infecção. Foi possível a avaliação de MRD por citometria de fluxo (sensibilidade 10-5) em 81% dos pacientes no final da indução e 78% no D100 após ASCT. A taxa de resposta global (TRG) ao final da indução foi de 94%, com 22% CR, 58% VGPR, 15% PR, 1% PD e 5% não atingiram o ponto de corte (retirou-se, tornou-se inelegível ou morreu). Aos D100 pós ASCT, a TRG foi de 83%, com 47% CR, 32% VGPR, 5% PR, 7% PD e 10% não atingiram o ponto de corte. O status da MRD pós-indução foi 41% negativo, 40% positivo e 19% não avaliável, e em D100 pós ASCT foi 64% negativo, 14% positivo e 22% não avaliável. As respostas no D100 pós ASCT foram menores na PCL, com 22% CR, 22% VGPR, 22% PR, 22% PD e 12% não atingiram o ponto de corte. Os eventos adversos (EAs) de grau 3/4 mais frequentes durante a indução foram neutropenia (21%), trombocitopenia (12%) e infecção (12%). A taxa de neuropatia de grau 3 foi de 3,7%. 

Outro estudo que avaliou o tratamento de primeira linha em pacientes com NDMM de alto risco foi o GMMG-CONCEPT. O tratamento consistiu em isatuximabe mais carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (Isa-KRd) e altas doses de melfalano em pacientes elegíveis para o transplante. Foram incluídos 153 pacientes, cuja doença de alto risco foi definida pela presença de del17p ou t (4; 14) ou t (14; 16) ou > 3 cópias 1q21 em combinação com doença em estágio ISS II ou III. Os pacientes elegíveis para ASCT foram submetidos à terapia de alta dose após a indução (Braço A), enquanto os pacientes inelegíveis para transplante recebem 2 ciclos adicionais de Isa-KRd (Braço B). Posteriormente, ambos os braços receberam mais 4 ciclos de Isa-KRd como consolidação, seguidos de manutenção com Isa-KR.  

Foram incluídos 50 pacientes (46 braço A, 4 braço B) na população da análise interina (acompanhamento mediano de 24,9 meses). A TRG, definida como a melhor resposta alcançada durante a indução, foi de 100%, sendo 90% de resposta parcial muito boa ou melhor. A avaliação da MRD mostrou remissões com MRD negativa em 20/33 pacientes avaliados durante a indução. Para a população geral analisada, a sobrevida livre de progressão (SLP) de 12 e 24 meses foi de 79,6% e 75,5%. No Braço A, as taxas de SLP foram de 80,0% e 75,6% em 12 e 24 meses, respectivamente. Para os 4 pacientes inelegíveis ao ASCT no Braço B, a SLP de 12 meses foi de 75,0%. Com um acompanhamento mais longo, nenhum novo sinal de segurança ocorreu. O tratamento foi finalizado em 20 paciente no Braço A e foi devido a progressão da doença em 8, morte em 4 e outras razões em 8 pacientes.  

Estes dois estudos realizados em pacientes de muito alto risco demonstraram resultados promissores. O estudo OPTIMUM / MUKnine apresentou altas taxas de resposta e de negatividade da MRD nesta população de pacientes de difícil tratamento.  Da mesma forma, o estudo CONCEPT demonstrou TRG de 100% após a indução e taxas de SLP de 79,6% e 75,5% após 12 e 24 meses, chamando a atenção para a alta potência do tratamento quádruplo com Isa-KRd nestes pacientes de altíssimo risco.  

Um outro dado importante apresentado no EHA 2021 foram os resultados do tratamento de manutenção do estudo CASSIOPEIA, que avaliou o tratamento de primeira linha com daratumumabe, bortezomibe, talidomida e dexametasona (D-VTd) seguido de ASCT em paciente com NDMM. Na parte 1 do estudo, os pacientes receberam 4 ciclos de indução e 2 ciclos de consolidação com D-VTd ou VTd sozinho. Todos os respondedores na parte 1 foram randomizados, na parte 2, para receber manutenção (daratumumabe intravenoso a cada 8 semanas por ≤2 anos [n = 442]) ou observação (OBS, n = 444) até a progressão da doença. 

A SLP mediana não foi alcançada com daratumumabe vs 46,7 meses para OBS (acompanhamento mediano de 35,4 meses; HR 0,53; P <0,0001). O daratumumabe mostrou vantagem de SLP consistente na maioria dos subgrupos, exceto por uma interação significativa com o braço de tratamento de indução/consolidação (P <0,0001). O HR da SLP de Daratumumabe vs OBS foi de 0,32 (IC 95% 0,23-0,46) no braço VTd e 1,02 (0,71-1,47) no braço D-VTd. O tempo mediano de progressão não foi alcançado para daratumumabe vs 46,7 meses para OBS (HR 0,49; P <0,0001). Em comparação com OBS, mais pacientes em manutenção com daratumumabe alcançaram ≥CR (60,8% vs 72,9%; OR 2,17; P <0,0001). Em pacientes com ≥CR em 10−5, a taxa de negatividade da MRD foi de 58,6% na manutenção com daratumumabe vs 47,1% na OBS (OR 1,80; P = 0,0001). A sobrevida global mediana não foi alcançada em nenhum dos braços. Os EAs de grau 3/4 mais comuns relatados na manutenção com daratumumabe vs OBS foram linfopenia (3,6% vs 1,8%), hipertensão (3,0% vs 1,6%) e pneumonia (2,5% vs 1,4%). EAs graves foram relatados em 22,7% dos pacientes na manutenção com daratumumabe versus 18,9% na OBS; o mais comum sendo pneumonia (2,5% vs 1,6%). Treze pacientes (3,0%) interromperam o daratumumabe devido a um EA.  

A análise interina do CASSIOPEIA mostrou SLP significativamente mais longa com a manutenção com daratumumabe vs OBS em pacientes com NDMM elegíveis para transplante. O benefício da manutenção foi apenas em pacientes tratados com VTd como indução/consolidação. Os pacientes que receberam indução/consolidação com D-VTd ± manutenção com daratumumabe alcançaram SLP semelhante; um acompanhamento mais longo é necessário para SG e SLP2. Em comparação com OBS, a manutenção com daratumumabe aumentou significativamente a profundidade da resposta e as taxas de negatividade da MRD. 

Referências: EHA Library. 1. Moreau P. 06/09/21; 324588; S180. 2. Kaiser M. 06/09/21; 324589; S181. 3. Weisel K. 06/09/21; 324591; S183.