Novos avanços após o AACR 2019

Este ano o congresso da AACR contou com mais de 20 mil participantes, sendo o maior congresso de pesquisa em câncer em todo o mundo. Nele são apresentados avanços desde a pesquisa básica, no laboratório, até estudos avançados que podem levar à aprovação de novas terapias e novos biomarcadores pelas agências regulatórias. Entre os destaques do congresso estão os avanços no sequenciamento genético, nos métodos por trás da biópsia líquida e terapias revolucionárias como o CAR-T. Também se destacaram novas estratégias de tratamento, que são resumidas nesta resenha.

Em câncer de pulmão, foram apresentados resultados impressionantes de terapias alvo-direcionadas e de imunoterapia. Entre as terapias alvo, novas estratégias em EGFR e NTRK se mostraram promissoras:

• Em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células com mutação de EGFR, a combinação de osimertinibe e savolitinibe se mostrou segura e eficaz em pacientes que desenvolvem resistência através da ativação de MET. A taxa de resposta foi de 54% em pacientes previamente expostos a um TKI de primeira geração e de 25% após um TKI de terceira geração. Estudos de fase II estão em andamento explorando essa combinação, com centros abertos em breve no Brasil.
• Com relação à imunoterapia, a pesquisa de carga mutacional tumoral (TMB) foi capaz de separar respondedores no estudo MYSTIC. Pacientes com TMB elevado no sangue tiveram maior resposta com durvalumabe, com ou sem tremelimumabe, em detrimento à quimioterapia. Este resultado está alinhado com outros como no estudo Checkmate-026. Apesar de exploratória, o benefício da imunoterapia no subgrupo com TMB elevado tem sido consistente em diferentes estudo clínicos.
• Em câncer de pulmão de pequenas células, pembrolizumabe apresentou atividade em pacientes politratados. A taxa de resposta foi de 29%, com duração mediana superior a 18 meses, embasando o papel da imunoterapia neste cenário. Em uma subanálise do estudo Keynote-189 em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, a combinação de quimioterapia com pembrolizumabe permaneceu superior à quimioterapia sozinha mesmo na coorte de pacientes com metástases cerebrais ou hepáticas, onde o prognóstico é inferior.
• Com nivolumabe, foi apresentado o dado de Sobrevida Global com Follow up de 4 anos dos estudos Checkmate 003,063,017 e 057 em que 14% dos pacientes estão vivos. Essas análises em uma grande população de pacientes com Câncer Avançado de Pulmão de Não Pequenas Células previamente tratados mostram a correlação de nivolumabe a Sobrevida a longo prazo.

Em melanoma, uma combinação de pembrolizumabe e entinostate foi testada em pacientes após progressão a um inibidor de PD1. Entinostate é uma droga que age em epigenética, um inibidor de histona deacetilase com capacidade de suprimir células imunossupressoras. Entre 53 pacientes tratados, foi observada taxa de resposta de 19%, com duração mediana de 13 meses. A combinação foi segura e relativamente bem tolerada.

Em tumores associados a HPV (colo uterino, canal anal, orofaringe), uma nova terapia chamada bintrafuspe alfa se mostrou altamente ativa. Esta terapia tem atividade bloqueando TGF-beta e PD-L1, ambos importantes atores da supressão imunológica. A terapia foi bem tolerada, com perfil que inclui neoplasias cutâneas. A taxa de resposta foi de 28% em neoplasias HPV-associadas e de 31% em neoplasias HPV-positivas. Novos estudos estão em andamento com esta nova terapia. No Brasil, este agente está disponível através de estudos clínicos internacionais.

Ainda no câncer de cabeça e pescoço, uma combinação de radioterapia estereotáxica com nivolumabe neoadjuvante levou a uma taxa de resposta clínica em 70% e resposta patológica completa de 90% em pacientes com doença localmente avançada, HPV-positiva. A radioterapia foi oferecida em esquemas de 3 ou 5 frações de 8 Gy. A toxicidade foi leve, principalmente mucosite de grau 1-2. Como toxicidade tardia, houve 50% de insuficiência adrenal, maior que o esperado com nivolumabe sozinho. Não houve atraso para a cirurgia. Entre outros resultados, a combinação de nivolumabe e ipilimumabe foi bem tolerada e levou a taxa de resposta de 42% em pacientes com tumores neuroendócrinos em um estudo de fase II.