NRG-GY018: Benefícios da adição de pembrolizumabe à quimioterapia padrão no tratamento de câncer de endométrio avançado/recorrente

Neste vídeo, Dra. Angélica Nogueira, Oncologista Clínica, Professora da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e Idealizadora do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos, comenta os dados do estudo NRG-GY018 apresentados durante o Congresso da European Society for Medical Oncology – ESMO ® 2023. Os resultados apresentados mostraram que corroborando aos dados da análise interina, a adição de pembrolizumabe à quimioterapia não só prolongou a sobrevida livre de progressão como também, aumentou as chances de resposta objetiva e reduziu o risco de perda dessa resposta. Confira o conteúdo na íntegra! 

O câncer endometrial compreende uma malignidade que acomete o revestimento epitelial interno do útero. Do ponto de vista molecular, alterações em vias específicas se relacionam diretamente ao prognóstico e abordagem terapêutica a ser utilizada. Dentre as alterações, defeitos no reparo ao dano do DNA (MMR pathway) geram o acúmulo de mutações no genoma. Cerca de 20-30% dos tumores de endométrio apresentam como causa a deficiência em MMR (dMMR) que favorece a geração de neoantígenos e, assim, pode aumentar a susceptibilidade à imunoterapia. 

O benefício da imunoterapia já estava estabelecido na doença recorrente ou metastática após falha a quimioterapia baseada em platina (KN-775). Buscando atender a uma necessidade médica não atendida em 1 linha de tratamento, o estudo clínico de fase III, NRG-GY018/KEYNOTE-868, avaliou a eficácia e segurança de Pembrolizumabe (anti-PD-1) + Quimioterapia (Paclitaxel/Carboplatina) comparativamente ao Placebo + Quimioterapia em pacientes com câncer de endométrio estadiamento III, IVA, IVB ou recorrente. 

Foram randomizadas em 1:1, 816 pacientes, e na análise interina publicada no The New England Journal of Medicine (2023), a adição de pembrolizumabe ao Regime de quimioterapia (paclitaxel e carboplatina) prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP). Nessa análise, pacientes do braço pembrolizumabe em pacientes com MMR deficiente presentaram 70% menos risco de progressão ou morte HR = 0,30; 95% CI: 0,19-0,48; p<0,0001). Esse efeito também foi observado em pacientes com MMR proficiente (pMMR) tratados com pembrolizumabe, onde as pacientes apresentaram 46% menos risco de progressão da doença ou morte (HR = 0,54; 95% CI: 0,41-0,71; p<0,001). Atualizando os resultados do estudo, Ramez N. Eskander e demais investigadores apresentaram na ESMO Congress 2023 os dados de taxa de resposta ao tratamento e a SLP de acordo com o status de metilação na população com MMR deficiente, trazendo a relação entre os mecanismos de MMR deficiente (mutação vs alteração epigenética) com o desfecho clínico.  

Com relação à taxa de resposta objetiva (ORR), tanto na coorte dMMR quanto na pMMR, esse parâmetro apresentou aumento no braço tratado com pembrolizumabe, com uma probabilidade maior de resposta a esse tratamento tanto em dMMR quanto em pMMR, com odds ratio de 1,83 (95% CI: 0,92-3,66) e 1,74 (95% CI: 1,18-2,58), respectivamente. Assim, as taxas de resposta completa foram maiores em pembrolizumabe em ambas as coortes (dMMR: 32% vs. 15%; pMMR: 15% vs. 8%). Corroborando com os resultados, a adição do imunoterápico também prolongou a mediana de duração de resposta independentemente do status de MMR, de modo que a mediana de 28,7 meses em dMMR e 9,2 meses em pMMR resultam em um risco 78% e 53% menor, respectivamente, de perder a resposta. 

Por fim, no intuito de se estabelecer a relação entre o tipo de deficiência de MMR (metilação ou mutação) e o desfecho clínico o mecanismo de perda de MMR não se correlacionou com a resposta ao tratamento (fator prognóstico). 

Os resultados apresentados no ESMO Congress 2023 corroboram com os benefícios da adição de pembrolizumabe à quimioterapia padrão no tratamento de câncer de endométrio avançado ou recorrente em primeira linha de tratamento. Agora, após maior tempo de follow-up, o benefício foi mantido e refletido em melhores taxas de resposta objetiva e duração de resposta. 

Referências 

1. Makker V, MacKay H, Ray-Coquard I, Levine DA, Westin SN, Aoki D, Oaknin A. Endometrial cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021.
2. Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023.
3. Eskander RN et al. LBA43 – Updated response data and analysis of progression free survival by mechanism of mismatch repair loss in endometrial cancer (EC) patients (pts) treated with pembrolizumab plus carboplatin/paclitaxel (CP) as compared to CP plus placebo (PBO) in the NRG GY018 trial. ESMO Congress 2023.