NuTide:121 – Estudo de fase III avalia a combinação de NUC-1031 e cisplatina como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de trato biliar avançado

O uso da combinação do agente NUC-1031 com cisplatina como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de trato biliar teve uma taxa de resposta objetiva maior do que a terapia padrão de gemcitabina+cisplatina, entretanto não houve aumento da sobrevida global dos pacientes tratados com NUC-1031+cisplatina.  

Durante o World Congress on Gastrointestinal Cancer (ESMO-GI) desse ano, J. Knox apresentou os dados do estudo NuTide:121, que avalia a eficiência do NUC-1031 associado com cisplatina como tratamento para câncer do trato biliar (CTB). O CTB carrega um prognóstico ruim e até o momento não possui um tratamento de primeira linha específico aprovado. O padrão global de tratamento amplamente aceito é a combinação de gemcitabina com cisplatina (GemCis). Entretanto, a sobrevida global mediana dos pacientes que recebem essa combinação é de um ano, havendo assim a necessidade de novas opções terapêuticas. Foi nesse cenário que o NUC-1031 foi desenvolvido, com objetivo de melhorar a atividade da gemcitabina.  

A atividade da gemcitabina é limitada por mecanismos inerentes e adquiridos de resistência das células cancerígenas associados ao transporte, ativação e degradação. Através da aplicação da tecnologia ProTide, o NUC-1031, foi projetado para superar os principais mecanismos de resistência associados à gemcitabina. NUC-1031 é uma transformação de fosforamidato da gemcitabina e, como a gemcitabina, o efeito citotóxico nas células cancerígenas é amplamente atribuído à geração da forma trifosfato do análogo de nucleotídeo.

A combinação de NUC-1031 com cisplatina (NUC-1031+cis) foi anteriormente avaliado em um estudo de fase Ib com 21 paciente com CTB avançado, e demonstrou uma taxa de resposta objetiva (ORR) encorajadora de 33%, além de informar a dose recomendada para o estudo de fase III. O NuTide:121 foi um estudo de fase III randomizado aberto, onde foi avaliado a combinação NUC-1031+cis versus GemCis como tratamento de primeira linha para CTB. 

Participaram do estudo pacientes como ≥ 18 anos com CTB confirmado (colangiocarcinoma, vesícula biliar, ampola) e que não receberam quimioterapia sistêmica anterior para doença localmente avançada/metastática. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber 725 mg/m2 NUC-1031 ou 1000 mg/m2 de gemcitabina, e ambos grupo receberam 25 mg/m2 de cisplatina (dias 1 e 8; ciclo de 21 dias). Os endpoints primários foram sobrevida global (SG) e ORR. Os endpoints secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP) e segurança. Além da análise final, foram planejadas três análises intermediárias (IAs). 

De dezembro de 2019 a março de 2022, 773 pacientes foram inscritos (ITT) com 761 pacientes compreendendo a população de segurança. O NuTide:121 foi realizado em 125 locais em 15 países (América do Norte, Europa e Ásia-Pacífico). As características demográficas/basais foram bem equilibradas em ambos os braços; idade mediana 65 anos; 53,4% masculino e localizações primárias do tumor intra-hepático (53,9%), extra-hepático (21,0%), vesícula biliar (20,4%) e ampular (4,7%).

Antes do estadiamento IA1, o IDMC (Internal Displacement Monitoring Centre) revisou a segurança em quatro ocasiões e recomendou a continuação do estudo. A inscrição foi interrompida em IA1 (28 de fevereiro de 2022, por recomendação do IDMC), pois o limite de futilidade para SG foi ultrapassado. No corte final dos dados (5 de abril de 2022), a SG mediana foi de 9,2 meses (IC95%: 8,3 – 10,4) com NUC-1031+cis vs 12,6 meses (IC95%: 11,0 – 15,1) com GemCis; HR 1,79. A ORR por Blinded Independent Central Review (BICR) foi de 18,7% para NUC-1031+cis vs 12,4% para GemCis (HR:1,59; IC99%: 0,86 – 2,94; p= 0,049).

A PFS (BICR) foi de 4,9 meses com NUC-1031+cis vs 6,4 meses com GemCis (HR:1,45; IC95%: 1,18 – 1,7; p <0,001). O perfil de efeitos adversos (TEAE) de Grau 3 ou superior foi semelhante nos dois braços, com exceção de: eventos relacionados ao fígado [aumento de ALT (17,8% vs 3,4%) e AST (9,1% vs 2,4%), ambos maiores em NUC-1031+cis], distúrbios hepatobiliares [colangite (3,4% vs 1,6%) e obstrução biliar (1,8% vs 0,3%), ambos maiores em NUC-1031+cis]; e hematológico [anemia (9,4% vs 18,0%) e neutropenia (14,1% vs 24,1%), ambos mais elevados em GemCis].

A exposição ao tratamento foi menor em NUC-1031+cis, o que pode ser explicado por uma maior taxa de descontinuação devido a TEAEs (30% vs 16%). Mais pacientes descontinuaram durante os primeiros 30 dias de tratamento com NUC-1031+cis (22% vs 10%). 

Com base nos resultados obtidos os autores concluíram que na dose e esquema utilizados para NUC-1031 neste estudo, o endpoint primário não foi alcançado, tendo uma SG mais longa com a combinação GemCis, apesar de uma ORR mais alta com NUC-1031+cis.

A combinação NUC-1031+cis foi associado a mais TEAEs relacionados ao fígado, levando à descontinuação precoce. Embora esses eventos hepáticos iniciais tenham sido mais frequentes em NUC-1031+cis, eles foram observados em ambos os braços e são provavelmente uma combinação de toxicidade hepática induzida por drogas, progressão da doença e disfunção hepática subjacente nessa população de pacientes.  

Referências

1 – KNOX, J. et al. O-2 Phase III study of NUC-1031 + cisplatin vs gemcitabine + cisplatin for first-line treatment of patients with advanced biliary tract cancer (NuTide:121). Annals of Oncology, v. 34, p. S180-S181, 2023. 

2 – MCNAMARA, Mairéad G. et al. A phase Ib study of NUC‐1031 in combination with cisplatin for the first‐line treatment of patients with advanced biliary tract cancer (ABC‐08). The oncologist, v. 26, n. 4, p. e669-e678, 2021.