Performance terapêutica de durvalumabe ± tremelimumabe + quimioterapia em CPNPC metastático a partir da caracterização molecular tumoral

Performance terapêutica de durvalumabe ± tremelimumabe + quimioterapia em CPNPC metastático a partir da caracterização molecular tumoral  

Após demonstrar os benefícios clínicos de durvalumabe ± tremelimumabe associado à quimioterapia, dados de uma análise exploratória do estudo POSEIDON demonstraram que pacientes difíceis de tratar com mutações em KRAS, STK11 e KEAP1 podem se beneficiar dessa proposta terapêutica em primeira linha

Desde o estabelecimento da imunoterapia com inibidores de checkpoints imunológicos muitas outras abordagens são estudadas como forma de aumentar, sobretudo, as taxas de resposta. No tratamento do câncer de pulmão não pequenas células metastáticos (CPNPC) alguns estudos demonstram que mutações específicas podem direcionar para melhor ou pior prognóstico pós-imunoterapia anti-PD-(L)1, isolada ou combinada. 

Frente a isso, o estudo clínico fase III, POSEIDON, apresenta no WCLC 2022 avaliações referentes a como mutações somáticas em KRAS (potencialmente melhor prognóstico), STK11 e KEAP1 (piores prognósticos) podem interferir no desfecho clínico de pacientes com CPNPC metastático tratados com durvalumabe (D: anti-PD-L1) ± tremelimumabe (T: anti-CTLA-4) + quimioterapia (Qt: platinum-doublet). 

Anteriormente, 1013 pacientes EGFR/ALK wild-type foram randomizados 1:1:1 em D+T+Qt/D+Qt/Qt. A combinação durvalumabe + Quimioterapia aumentou significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP) comparativamente à quimioterapia, bem como apresentou uma tendência estatística ao aumento da sobrevida global (SG).  Já a terapia combinada durvalumabe + tremelimumabe + quimioterapia apresentou aumento significativo tanto em SLP quanto em SG em detrimento da quimioterapia isolada. 

Uma vez que o estudo POSEIDON conta com amostras biológicas (plasma e tecido tumoral) de grande parte dos pacientes incluídos, o ctDNA e o tecido tumoral foram sequenciados a fim de realizar caracterização molecular da coorte. 612 pacientes foram caracterizados, de modo que 30%, 14% e 6% possuíam mutações em KRAS, STK11 e KEAP1, respectivamente. 

Com relação às taxas de sobrevida global, os hazard ratios apresentados favoreceram (HR<1) o braço tratado com D+T+Qt ou D+Qt comparativamente à quimioterapia, independentemente da mutação somática tumoral. A saber, o triplet performou comparativamente à Qt, nos subgrupos, da seguinte maneira: 

• STK11 – HR: 0.56 [95% CI 0,30–1,03]); SG mediana: 15 meses (5,2-23,8) 
• KEAP1 – HR: 0,43 [0,16–1,25]); SG mediana: 13,7 meses (7,2-26,5) 
• KRAS – HR: 0,56 [0,36–0,88]) ; SG mediana: 25,7 meses (9,9-36,5) 

Outro parâmetro avaliado foi a taxa de resposta objetiva, que foi de 45,2%, 45,5% e 55%, respectivamente, indicando bom controle da doença mediante o tratamento com D+T+Qt.  

Ainda que se trate de análises exploratórias e com subgrupos com tamanho amostral reduzido, as interpretações possíveis até o momento apontam para um benefício do tratamento de durvalumabe + tremelimumabe + quimioterapia em primeira linha para pacientes de subgrupos hard-to-treat diagnosticados com CPNPC metastático e com mutações em KRAS, STK11 e KEAP1. 

Referência: 

1. S. Peters et al. Association Between KRAS/STK11/KEAP1 Mutations and Outcomes in POSEIDON: Durvalumab±Tremelimumab+Chemotherapy in mNSCLC. WCLC 2022.