Perspectivas do tratamento com pembrolizumabe em primeira linha para câncer de pulmão de não-pequenas células PD-L1 negativo

Neste vídeo, Dr. Jairo Lewgoy, Médico Oncologista Clínico no Centro Integrado de Oncologia do Hospital Mãe de Deus – Porto Alegre, RS, discute a mudança de paradigma no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células avançado PD-L1 negativo sob a ótica dos resultados de 5 anos dos estudos Keynote-189 e Keynote-407

Os carcinomas brônquicos compreendem uma doença de alta incidência e que lideram mundialmente as causas de óbito. Dentre os tumores de pulmão, 85% desses são caracterizados como câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC), dentre os quais 70% são de histologia não-escamosa com predomínio dos adenocarcinomas. Esse tipo tumoral é frequentemente diagnosticado já em estadiamento avançado, onde em situações de ausência de mutações acionáveis, a expressão de PD-L1 configura um biomarcador padrão. Fração importante dos pacientes com esse diagnóstico apresentam negatividade para esse marcador, de modo que tratamentos efetivos para essa população torna-se uma necessidade clínica importante. 

Dois importantes estudos, Keynote-189 e Keynote-407, apresentaram no ano de 2023 seus resultados combinados para a população PD-L1 negativa. Após 5 anos de acompanhamento, pembrolizumabe mais quimioterapia proporcionou melhorias clinicamente significativas nos resultados de sobrevida global (SG) e benefício clínico duradouro em longo prazo versus quimioterapia isolada, com segurança controlável em CPNPC metastático e PD-L1 TPS <1% (HR=0,64; 95% IC, 0,51-0,79). A SG mediana no braço pembrolizumabe foi de 18,3 meses versus 11,4 meses para a quimioterapia.  

O estudo Keynote-189 contou com 616 pacientes diagnosticados com CPNPC histologia não escamosa, independente de PD-L1, randomizados 2:1 em quimioterapia padrão com ou sem pembrolizumabe. Todos os desfechos desse estudo foram positivos   e reforçados no acompanhamento de 5 anos de estudo. Como um dos desfechos primários do estudo sendo sobrevida global (SG), a mediana do braço pembrolizumabe foi o dobro em relação ao braço controle (22,0 vs. 10,6 meses, HR=0,60) e representando uma redução no risco de morte de 40%, mesmo com um cross-over efetivo de 57%. Em 5 anos do estudo cerca de 1 a cada 5 pacientes do estudo estavam vivos, representando 19,4% da população ITT. Analisando estritamente a população PD-L1 negativa do Keynote-189, a magnitude do tratamento de pembrolizumabe foi ainda melhor: mediana de SG em 17,2 meses para pembrolizumabe com quimioterapia versus 10,2 meses para quimioterapia isolada (HR=0,55), redução no risco de morte de 45%.  

O Keynote-407, por sua vez, incluiu 559 pacientes CPNPC metastática histologia escamosa com randomização 1:1 e delineamento semelhante ao Keynote-189. A mediana de SG mediana foi também maior no braço pembrolizumabe, 17,2 meses versus 11,6 meses para quimioterapia isolada, e redução no risco de morte de 29%; também em 5 anos do estudo cerca de 1 a cada 5 pacientes da população ITT continuavam vivos, representando 18,4%. Analisando especificamente a população PD-L1 negativa, desfechos clínicos muito importantes foram atingidos no braço pembrolizumabe, tais como 15 meses de mediana de SG e 67,4% de taxa de resposta objetiva.  

Diante de sua ampla expertise, Dr. Jairo destaca ter as mesmas percepções evidenciadas nos estudos discutidos e com os de estudos de mundo-real. Essa proposta terapêutica apresenta, de fato, alta eficácia, com destaque para as populações PD-L1 negativa, sem adicionar novos sinais de toxicidades, de forma a configurar uma verdadeira mudança de paradigma. 

Referências

1. Gridelli C, Rossi A, Carbone DP, et al. Non-small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2015 
2. Gadgeel S et al. Five-Year Survival of Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Metastatic NSCLC With PD-L1 Tumor Proportion Score <1%. WCLC 2023 OA14.
3. Garassino MC, Gadgeel S, Speranza G, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. J Clin Oncol. 2023.
4. Novello S, Kowalski DM, Luft A, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. J Clin Oncol. 2023