Publicação mostra as características imunogenômicas do câncer renal avançado de células claras tratado com inibidores de correceptores imunes

Alterações somáticas e padrões de infiltração imune são associados a resultados clínicos no bloqueio anti-PD-1 no carcinoma renal de células claras avançado

Inibidores de correceptores imunes (ICI) transformaram o tratamento de muitas neoplasias avançadas, incluindo o carcinoma de células renais de células claras (ccRCC). Entretanto, os biomarcadores de resposta à imunoterapia ainda não foram completamente elucidados nesta doença. Esclarecer essa questão foi o objetivo de estudo apresentado na ASCO 2020 e em seguida publicado na Nature Medicine.

Foram analisados 592 tumores coletados de pacientes com ccRCC avançado incluídos em ensaios clínicos prospectivos (CheckMate 009, CheckMate 010, CheckMate 025) que foram tratados com ICI anti-PD-1 (n = 362) ou inibidor de mTOR (como braço de controle; n = 230) por whole-exome sequencing (n = 454) ou sequenciamento de RNA (n = 311), integrados à análise de imunofluorescência de células T CD8 (n = 219), para avaliar os determinantes de resposta aos ICI e biomarcadores relacionados à sobrevida.

Marcadores genômicos convencionais (carga de mutação tumoral, p = 0,81; carga de neoantígenos, p = 0,47 para benefício clínicos versus sem benefício clínico) e grau de infiltração de células T CD8 + (p = 0,88 para sobrevida livre de progressão [SLP] = 0,65 para sobrevida global[SG]) não foram associados à resposta clínica ou ao ganho de sobrevida com drogas anti-PD-1.

Esses espécimes de ccRCC avançado tinham alta infiltração de células T CD8+, com apenas 22% apresentando um fenótipo de “deserto” imune e 5% com um fenótipo de “exclusão” imune. A análise revelou que os tumores com células T CD8+ infiltrantes são pobres em mutações clinicamente favoráveis de PBRM1 (p = 0,013) e repletos de perdas cromossômicas desfavoráveis de 9p21.3 (p < 0,001) quando comparados aos tumores sem infiltração de T CD8+.

Em tumores infiltrados, a del(9p21.3) foi associada à pior taxa de benefício clínico (36% para del(9p21.3) versus 88% para o tipo selvagem naquele local (p = 0,017) e pior sobrevida (HR = 2,38, p = 0,01 para SLP; HR = 2,44, p = 0,01 para SG) com bloqueio anti-PD-1.

Esta análise revelou que em tumores infiltrados versus os não infiltrados há importante redução de mutações favoráveis em PBRM1, mas enriquecidos em perdas cromossômicas desfavoráveis em 9p21.3, demonstrando como a interação potencial de imunofenótipos com alterações somáticas afeta a eficácia terapêutica baseada em ICI anti-PD-1.

Referências:
Braun DA, Hou Y, Bakouny Z, Ficial M, Sant’Angelo M, Forman J, Ross-Macdonald P, Berger AC, Jegede OA, Elagina L, Steinharter J. Interplay of somatic alterations and immune infiltration modulates response to PD-1 blockade in advanced clear cell renal cell carcinoma. Nature Medicine. 2020 May 29:1-0.

J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5010). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5010
https://meetinglibrary.asco.org/record/185944/abstract