Rádio-223 no câncer de próstata metastático resistente à castração e outros tumores urológicos

Em vídeo, Dr. Pedro Isaacsson, Oncologista Clínico do Hospital Moinhos de Vento, comenta os trabalhos apresentados durante o Congresso Mundial da ASCO 2021

Muitos homens com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCPRC) recebem terapia com novos agentes hormonais (NAH) de forma sequencial (abiraterona e enzalutamida) apesar de evidências de baixa eficácia e potencial resistência cruzada com essa estratégia. Portanto, existe a necessidade de utilizar outras opções de tratamento que aumentem a sobrevida após a progressão tumoral em pacientes previamente expostos aos NAH.  

O rádio-223 (Ra-223), um emissor alfa que age seletivamente nas metástases ósseas, é uma terapia-alvo aprovada para o mCPRC com lesões ósseas secundárias e sintomáticas, com base no estudo de fase 3 ALSYMPCA, que demonstrou aumento significativo de sobrevida global (SG), redução do risco de eventos esqueléticos sintomáticos, melhora da qualidade de vida e similar taxa de eventos adversos em comparação a placebo. 

Nesse contexto, durante o Congresso Anual da ASCO, foi apresentado o desenho do RADIANT (NCT04597125), um estudo internacional em andamento, de fase 4, randomizado e aberto, que compara rádio-223 (Ra-223) versus NAH para tratamento do mCPRC que progrediu após tratamento prévio com NAH e docetaxel para câncer de próstata metastático hormônio sensível (mCPSC) ou mCPRC. O primeiro paciente foi inscrito em 9 de novembro de 2020; 5 homens foram randomizados e 2 iniciaram o tratamento até o momento.
Os critérios de inclusão envolvem pacientes ≥ 18 anos, ECOG 0/1, diagnóstico de mCPRC que progrediu em/após ≥ 3 meses de NAH para mCPSC ou mCPRC, e ≥ 2 ciclos de docetaxel, a menos que tenham recusado ou sejam inelegíveis. Os pacientes serão randomizados 1:1 para Ra-223 (55 kBq/kg EV a cada 4 semanas por 6 ciclos) ou NAH (abiraterona 1000 mg + prednisona 10 mg ao dia ou enzalutamida 160 mg ao dia) até progressão de doença, morte ou retirada do consentimento. O desfecho primário é a SG. Os desfechos secundários incluem o tempo até o primeiro evento esquelético sintomático, sobrevida livre de progressão radiológica, tempo até a progressão da dor, eventos adversos, incidência de fratura e tempo até a deterioração da qualidade de vida (FACT-P). A duração prevista do estudo é de 55 meses, com uma meta de 696 pacientes a serem randomizados.
 

Além disso, a combinação de Ra-223 + docetaxel em pacientes com mCPRC também está sendo avaliada no DORA (NCT03574571), um estudo de fase III, aberto e randomizado, que avalia 738 homens com mCPRC distribuídos na proporção 1:1 para docetaxel versus docetaxel + Ra-223. Dados anteriores de estudo de fase I/IIa demonstraram que a combinação de Ra-223 + docetaxel apresentou maior tempo até a progressão de PSA (tempo médio para progressão: 6,6 vs 4,8 meses [p = 0,020], respectivamente), maior tempo até a progressão de fosfatase alcalina e de marcadores ósseos relacionados à atividade osteoblástica e boa tolerabilidade. Esses resultados promissores justificaram o início do estudo de fase III, atualmente em andamento. 
Os critérios de inclusão envolvem pacientes com ≥ 2 lesões ósseas, ECOG 0-1 e função orgânica. São excluídos pacientes em uso de terapia antineoplásica ≤ 4 semanas antes da randomização e uso de radiofármacos com alvos ósseos ou quimioterapia para doença resistente à castração e metástases viscerais volumosas (≥ 3 pulmão e/ou fígado ou lesão ≥ 2 cm nas 8 semanas anteriores).  

Os indivíduos recebem docetaxel 75 mg/m² IV a cada 3 semanas por 10 doses ou docetaxel 60 mg/m2 IV a cada 3 semanas por 10 doses + Ra-223 55 kBq/kg IV a cada 6 semanas por 6 doses. O desfecho primário é a sobrevida global. Os desfechos secundários e exploratórios incluem: sobrevida livre de progressão radiográfica, sobrevida livre de eventos esqueléticos sintomáticos, segurança, marcadores do metabolismo ósseo, alterações nas células tumorais circulantes por análise de DNA, detecção da variante 7 do splice do receptor de andrógeno, alterações no índice de varredura óssea automatizada e avaliação dos instrumentos de resultados relatados pelo paciente (FACT-P, Brief Pain Inventory, Brief Fatigue Inventory). O estudo está aberto em 32 locais nos EUA e na Holanda e tem até o momento 170 indivíduos inscritos. 

Ra-223 também está sendo avaliado em outros cenários além do câncer de próstata. Metástases ósseas são observadas em aproximadamente 30% dos pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado, conferindo pior prognóstico em relação àqueles sem metástases ósseas, além de maior risco de eventos esqueléticos sintomáticos (EES). Nesse sentido, foi apresentado o RADICAL/Alliance A031801 (NCT04071223), um estudo de fase II em andamento, multicêntrico, randomizado e aberto que avalia a eficácia do Ra-223 associado ao cabozantinibe no tratamento do CCR com metástases ósseas. 

O estudo está recrutando pacientes com CCR metastático de qualquer histologia com ≥ 2 lesões ósseas secundárias, que não foram tratados com radioterapia prévia nem ≥ 2 linhas de terapia sistêmica anteriormente. Embora os pacientes com CCR não-células claras sejam elegíveis, eles serão limitados a 20% da meta de acúmulo total. Os critérios de inclusão contemplam: status Karnofsky ≥ 60%, dor óssea sintomática definida como um EES anterior ou necessidade de analgésicos e uso de terapia direcionada a osteoclastos. 

Os participantes são randomizados 1:1 para receber cabozantinibe com (braço A) ou sem (braço B) o Ra-223. A dose inicial de cabozantinibe para o braço A é de 40 mg por via oral diariamente, que deve ser aumentada para 60 mg por dia após o ciclo 1 (ciclo = 28 dias) na ausência de toxicidade persistente de grau 2 ou grau ≥ 3. O Ra-223 é administrado em uma dose fixa de 55 kBq/kg IV a cada 28 dias por 6 doses).  

O desfecho primário é a sobrevida livre de EES. Os desfechos secundários incluem segurança, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, qualidade de vida e análises correlativas de biópsia líquida e de tecido tumoral. O estudo foi ativado em dezembro de 2019, cuja meta de recrutamento é de 210 pacientes. 

Referências:

        1. Parker C, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine. 2013 Jul 18;369(3):213-23. 

2. FizaziK, et al. Radium-223 (Ra-223) versus novel antihormone therapy (NAH) for progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) after 1 line of NAH: RADIANT, an international phase 4, randomized, open-label study. 2021 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr TPS5093). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS5093.
3. Morris MJ,et al. A phase III trial of docetaxel versus docetaxel and radium-223 (Ra-223) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): DORA. 2021 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl15; abstr TPS5091). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS5091.
4. Yang,et al. Biomarker analysis of phase (Ph) IB trial of radium-223 (Rad) and niraparib (Nira) in patients (Pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) (NiraRad). 2021 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl15; abstr 5036). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5036.
5. McKay RR,et al. A randomized trial of radium-223 (Ra-223) dichloride andcabozantinib in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) with bone metastases (RADICAL/Alliance A031801). 2021 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr TPS4593). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS4593.