Recombinação homóloga no câncer de pâncreas

Neste segundo artigo, o especialista faz uma análise sobre estudos recentes que discutem a importância da identificação de mutações em genes relacionados à resposta de dano de DNA (DDR) em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas (AP)

O AP pode ser considerado o mais letal entre os tumores sólidos, com taxas de sobrevida global (SG) em 5 anos inferiores à 10% e uma incidência crescente no mundo ocidental. Tal letalidade é atribuída ao estágio avançado ao diagnóstico, o que ocorre também pela ausência de exames de rastreamento efetivos, além da refratariedade ao tratamento sistêmico citotóxico e da escassez de tratamento alvo-dirigidos.  

Neste cenário, e com a ampla disseminação do uso de painéis de sequenciamento (NGS), os genes BRCA1 e BRCA2, amplamente discutidos em câncer de ovário e mama, surgiram como possíveis alvos terapêuticos no AP. Estes pertencem a classe de genes conhecidos como DDR (DNA damage response) e sua mutação causa a chamada homologous recombination deficiency (HRD), ou seja, falha no reparo ao dano do DNA de dupla fita utilizando a fita homóloga como molde.   

Estima-se que aproximadamente 4-7% dos AP ocorrem em pacientes com mutações germinativas nos genes BRCA1 ou BRCA2. A identificação destes pacientes é fundamental em razão do impacto na orientação quanto à hereditariedade, na estimativa quanto ao prognóstico, na predição da quimioterapia baseada em platina e, mais recentemente, devido ao advento de drogas classificadas como inibidores da PARP (poli ADP ribose polimerase). 

A PARP faz parte de um sistema responsável pelo reparo do DNA do tipo “quebra de fita simples”, e o uso de drogas inibidoras da PARP (iPARP), como o olaparibe. Na presença de HRD, o uso dos iPARP determina o que chamamos de letalidade sintética, princípio demonstrado pela primeira vez in vitro em 2005 por Bryant et al.  

Em 2019, Golan et al., publicaram os dados do estudo POLO trial, de fase 3, que randomizou 154 pacientes com AP portadores de mutação germinativa no gene BRCA1 ou BRCA2 e que haviam recebido quimioterapia de primeira linha sem progressão de doença. A estratégia de manutenção com olaparibe demonstrou benefício em sobrevida livre de progressão (7,4 versus 3,8 meses, p = 0,004), levando a aprovação da droga em diversos países, inclusive no Brasil. No entanto, o uso de placebo no braço controle, o período mínimo de 4 meses de quimioterapia antes da randomização e ausência de benefício em SG, fez com que essa indicação ainda não seja unânime no meio acadêmico-científico.  

 Tendo em vista a plausibilidade biológica e a raridade das mutações germinativas nos genes BRCA, tem crescido o interesse em busca de dados de outros genes relacionados ao DDR. Em uma metanálise, recentemente publicada no Jornal of Clinical Oncology, foi relatada uma prevalência de até 44% de mutações em outros genes relacionados à HRD: ATM, FANC, CHEK2 PALB2, RAD51, ATR, BRIP1, BARD1 e CDK12, quando utilizado painéis somáticos mais complexos de WES (whole exome sequencing). Entretanto, ainda são necessários mais dados prospectivos e randomizados para determinar o papel destes outros genes como preditores de resposta aos iPARP.   

Referências:  

1. Rawla P, Sunkara T, Gaduputi V. Epidemiology of pancreatic cancer: global trends, etiology and risk factors. World J Oncol 2019;10:10–27. 
2. Casolino R, Paiella S, Azzolina D, et al. Homologous Recombination Deficiency in Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Prevalence Meta-Analysis. JCO 2021; 39:23, 2617-2631.  
3. Golan T, Hammel P, Reni M et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2019;381(4):317-327. 
4. Bryant HE, Schultz N, Thomas HD et al. Nature, 434: 913-917, 2005.