Regimes de redução da quimioterapia em pacientes com câncer de mama precoce mostraram-se benéficos

No estudo KEYRICHED-1, foram avaliados os valores de resposta patológica completa no tratamento utilizando estratégias de redução de dose, comparados com a quimioterapia padrão, no contexto do câncer de mama HER2+ precoce

No câncer de mama HER2-positivo precoce (EBC) as estratégias de redução da dose terapêutica parecem promissoras. Dessa maneira, os regimes sem quimioterapia são  de interesse fundamental, visto que dados recentes têm destacado o papel da imunogenicidade do tumor em resposta à terapia anti-HER2 neoadjuvante descalonada. Nesse contexto, o ensaio de fase II, KEYRICHED-1, de braço único investiga a taxa de resposta patológica completa (pCR) em  pacientes com EBC que recebem quatro ciclos do duplo bloqueio anti-HER2 em combinação com o inibidor de checkpoint pembrolizumabe. Por conseguinte, os estudos iniciais baseados somente no bloqueio de HER2  conseguiram atingir taxas de pCR de 20-40%, o que não correspondeu bem às taxas de pCR obtidas com quimioterapia simultânea. Dessa forma, KEYRICHED-1 tem como objetivo atingir taxas de pCR comparáveis a  regimes padrão contendo quimioterapia, incorporando a seleção molecular apropriada e imuno-oncologia.  

 Assim sendo, foram inscritos nesse estudo de braço único, um total de 48 pacientes em pré e pós-menopausa com diagnóstico recente  HER2+ ou 3+ EBC (fase I-III) e HER2-enriquecido (HER2-E), subtipado por PAM50. Todos os pacientes receberam quatro ciclos de tratamento com pembrolizumabe (200mg), trastuzumabe biossimilar (dose de ataque 8mg/kg de peso corporal (BW), dose de manutenção 6mg/kg BW), e pertuzumabe (dose de ataque 840mg/kg BW, dose de manutenção 420mg/kg BW) . O desfecho primário foi definido pela pCR. O parâmetro para análise foi: pCR nulo e alternativo era de 40% e 60%; análise provisória após 16 pacientes tinha que mostrar uma taxa de pCR de pelo menos 50% para o recrutamento contínuo. 

 A partir disso, entre 05/2020 e 03/2021, 98 pacientes foram triados. Dentre esses, 52 (55%) tinham o subtipo HER2-E, dos quais 48 pacientes entraram na fase de tratamento. A idade mediana dos pacientes era de 57 anos (28-83), sendo que 65% tinham tumores > 2 cm e 30% de LN positivo. A taxa de pCR confirmada centralmente nos espécimes cirúrgicos foi de 46% (IC 95% 0,31-0,62) nos 43 pacientes do subtipo HER2-E e 52% (95%CI 0,37-0,67) em todos os 46 pacientes avaliáveis (avaliação local; dois pCR verificados apenas por biopsia do núcleo) (p=0,22 e p=0,06 para hipótese nula, respectivamente). Apesar do subtipo HER2-E, não foi observado nenhuma pCR nos 4 pacientes com imunohistoquímica (IHQ) HER2 2+/ISH-positivo em contraste com os 20/39 (51,2%) pCRs em IHQ HER2 3+ tumores. A taxa de pCR confirmada em tumores RH+/HER2+ foi de 38,5% comparado com 58,5% em tumores RH-/HER2+. Novos sinais de segurança não foram observados.  

 Estes são os primeiros resultados de uma redução da dose do fármaco neoadjuvante sem quimioterapia ao longo de 12 semanas. A partir deles, conclui-se que o regime de  retirada de anti-HER2 combinado com pembrolizumabe,  trastuzumabe e pertuzumabe em pacientes com um EBC HER2-E é efetivo. No contexto do WSG ADAPT, nos ensaios de descalonamento do HER2+, as taxas de pCR observadas comparam favoravelmente em câncer de mama precoce RH+ bem como RH- HER2+. Além disso, o KEYRICHED-1 demonstra que com uma seleção molecular apropriada de pacientes, taxas de pCR clinicamente significativas podem ser alcançadas, assim como aquelas obtidas com regimes mais longos e com maior toxicidade, que contenham quimioterapia. 

Referências:
P2-13-03 – Sherko Kuemmel et al., KEYRICHED-1 – A prospective, multicenter, open label, neoadjuvant phase II single arm study with pembrolizumab in combination with dual anti-HER2 blockade with trastuzumab and pertuzumab in early breast cancer patients with molecular HER2-enriched intrinsic subtype