Resultados de 5 Anos do Estudo L-MIND: Remissão Segura e Duradoura com Tafasitamabe + Lenalidomida em Segunda Linha

Estudo confirma alta eficácia com taxa de resposta objetiva de 57,5% e remissões prolongadas em pacientes com LDGCB R/R inelegíveis ao transplante

O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é uma forma agressiva de linfoma não-Hodgkin e é o tipo mais comum de linfoma em adultos. A imunoquimioterapia padrão de primeira linha para o tratamento é baseada em rituximabe, um anticorpo anti-CD20, combinado com os medicamentos ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona. Essa combinação é conhecida pela sigla R-CHOP, mas existem também variações desse esquema tais como, R-CHP, mini-RCHOP. Esse tratamento pode ser curativo para cerca de 60 a 70% dos pacientes, indicando que a maioria dos indivíduos responde bem à terapia inicial. No entanto, entre 30% e 40% dos pacientes enfrentam doença refratária ou recaída precoce, muitos dentro de seis meses após o término do tratamento. O manejo do LDGCB recidivado ou refratário (R/R) é desafiador, pois as opções de tratamento tornam-se limitadas nesse cenário. O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH) é uma alternativa viável para pacientes jovens e com bom desempenho funcional, mas grande parte dos pacientes não é elegível por possuírem idade avançada, comorbidades ou falhas terapêuticas anteriores. Nesse contexto, imunoterapias com anticorpos monoclonais têm mostrado resultados promissores como alternativas para pacientes não elegíveis ao TCTH.  

A combinação de tafasitamabe, um anticorpo monoclonal anti-CD19, e lenalidomida, um agente imunomodulador, demonstrou eficácia no tratamento de LDGCB R/R no estudo L-MIND. Essa dupla abordagem combina dois mecanismos complementares. O tafasitamabe é uma imunoterapia direcionada ao CD19, um antígeno expresso nas células B malignas, que induz citotoxicidade direta nas células tumorais e ativa componentes do sistema imunológico por meio de citotoxicidade celular dependente de anticorpos e fagocitose celular dependente de anticorpos. A lenalidomida reforça a resposta imunológica e apresenta propriedades antiangiogênicas e antiproliferativas.  

O estudo L-MIND de fase 2, aberto, de braço único e global, incluiu 81 pacientes adultos com LDGCB R/R após 1 a 3 terapias sistêmicas anteriores, incluindo uma terapia contendo anti CD20, e que não eram elegíveis ou recusaram o TACTH. Os pacientes receberam tafasitamabe (12 mg/kg) por via intravenosa nos dias 1, 4, 8, 15 e 22 do ciclo 1, seguido por administração nos dias 1 e 15 dos ciclos subsequentes. A lenalidomida (25 mg/dia) foi administrada oralmente dos dias 1 a 21 em ciclos de 28 dias, por até 12 ciclos, seguidos de monoterapia com tafasitamabe até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O acompanhamento foi realizado por até 5 anos, com uma mediana de 44,0 meses de tratamento para pacientes que seguiram o protocolo completo. 

A análise de 5 anos do estudo confirmou a eficácia da terapia combinada de tafasitamabe + lenalidomida, seguida de monoterapia de longo prazo com tafasitamabe, especialmente na segunda linha de tratamento. A taxa de resposta objetiva (TRO) alcançada no estudo foi alta: 57,5% para todos os pacientes, sendo 67,5% em pacientes tratados na segunda linha. A maioria dos participantes alcançou a resposta completa (RC), sendo 52,5% dos pacientes em segunda linha. Contudo, a duração mediana da resposta não foi alcançada em nenhum dos subgrupos, indicando respostas duradouras tanto na segunda linha quanto em linhas subsequentes, mesmo após um seguimento mediano de 44,0 meses.  

Os dados de sobrevida também foram expressivos, com melhores resultados em pacientes tratados com tafasitamabe + lenalidomida na segunda linha do que em linhas posteriores. A mediana da sobrevida global (SG) também foi maior para o grupo em segunda linha. Para o grupo total de pacientes, a SG foi 33,5 meses, no entanto, a SG foi de 15,5 meses para aqueles com dois ou mais tratamentos prévios, e não alcançada em pacientes tratados na segunda linha. A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi de 11,6 meses no grupo total, com variações entre os subgrupos: 23,5 meses para pacientes com apenas um tratamento prévio e 7,6 meses para aqueles com dois tratamentos prévios. Esses achados indicam que iniciar a terapia precocemente resulta em melhor controle da doença com uma remissão mais segura e duradoura alcançada no tratamento em segunda linha. 

A terapia de longo prazo com tafasitamabe foi bem tolerada, com um perfil de segurança consistente com os dados já estabelecidos, sem novos eventos adversos identificados na análise de 5 anos. Os eventos adversos foram mais frequentes no período da terapia combinada, diminuindo após a transição para a monoterapia. Os eventos mais comuns hematológicos foram neutropenia, trombocitopenia, anemia e leucopenia, predominantemente de grau 1 ou 2. Outros efeitos adversos, como diarreia, edema periférico e astenia, também foram, em sua maioria, de graus leves. Eventos adversos graves foram menos comuns, sendo principalmente relacionados a neutropenia e trombocitopenia. 

A análise final de 5 anos do estudo L-MIND demonstrou respostas clinicamente significativas e duradouras à terapia combinada de tafasitamabe + lenalidomida, seguida de monoterapia prolongada com tafasitamabe, em pacientes com LDGCB R/R inelegíveis para transplante autólogo de células-tronco (TACTH). Com taxas elevadas de resposta objetiva, longa duração de resposta e um perfil de segurança bem tolerado, o benefício clínico a longo prazo do tafasitamabe em combinação com lenalidomida representa uma alternativa eficaz para pacientes com fatores de risco de prognóstico desfavorável. Os resultados mostraram que, especialmente para pacientes em segunda linha de tratamento, a remissão é segura e duradoura, sugerindo que essa combinação imunoterapêutica pode ter potencial curativo para pacientes com LDGCB recidivado/refratário. 

Referências: 

Duell J, Abrisqueta P, Andre M, Gaidano G, Gonzales-Barca E, Jurczak W, Kalakonda N, Liberati AM, Maddocks KJ, Menne T, Nagy Z, Tournilhac O, Kuffer C, Bakuli A, Amin A, Gurbanov K, Salles G. Tafasitamab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: final 5-year efficacy and safety findings in the phase II L-MIND study. haematol [Internet]. 2024Feb.1 [cited 2024Dec.5]; 109(2):553-66. Available from: https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.283480