Resultados do Follow-UP de longo prazo do estudo COMBI-AD: combinação adjuvante dabrafenibe mais trametinibe no melanoma com mutação BRAF em estágio III

O estudo de fase III COMBI-AD apresenta os dados de mais de 10 anos de acompanhamento do tratamento adjuvante do melanoma em estágio III da combinação dabrafenibe mais trametinibe.

Durante a reunião anual ASCO 2024, Axel Hauschild apresentou resultados atualizados e finais da sobrevida livre de recidiva (SLR), sobrevida livre de metástase à distância (SLMD) e sobrevida global (SG) do estudo de fase III COMBI-AD com Dabrafenibe mais trametinibe como tratamento adjuvante padrão para pacientes com melanoma estágio III com mutação BRAF V600E ou V600K1. Atualmente, as imunoterapias com inibidores de checkpoint, incluindo aquelas que têm como alvo a morte programada 1 (PD-1) ou o antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), e medicamentos que têm como alvo a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) (inibidores e combinações de BRAF e MEK desses medicamentos) melhoraram a evolução de pacientes com melanoma metastático, mas seu papel como terapia adjuvante ainda é uma área de investigação ativa2. Dada a necessidade de terapias adjuvantes seguras e eficazes, o estudo COMBI-AD procurou determinar se a combinação do inibidor de BRAF dabrafenibe e inibidor de MEK trametinibe ofereceria uma melhora nos resultados do tratamento.  

Resultados anteriores já publicados do estudo COMBI-AD demonstraram que 12 meses de dabrafenibe mais trametinibe adjuvante resultaram em uma SLR em 3 anos significativamente mais longa do que o placebo (58% vs. 39%; HR: 0,47; IC95% 0,39 – 0,58). A comparação da SG em 3 anos entre dabrafenibe mais trametinibe e placebo (86% vs. 77%; HR: 0,57; IC95%, 0,42 – 0,79; P=0,0006) em uma análise intermediária pré-planejada que se baseou em uma fração de informação de 26% não atingiu o limite de significância pré-especificado de P = 0,000013. Na presente apresentação, os pacientes receberam dabrafenibe (150 mg BD) mais trametinibe (2 mg OD; n=438) ou placebos correspondentes (n=432). O tratamento continuou por até 12 meses ou até recidiva da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou morte. SG, SLR e SLMD foram resumidos usando estimativas de Kaplan-Meier. A SG foi comparada entre os braços do estudo utilizando o teste log-rank estratificado. A taxa de risco (HR) foi calculada usando o estimador de Pike. Os dados de segurança foram resumidos descritivamente. 

Na análise final, foi observado que a duração média do acompanhamento foi de 100,0 meses no braço de tratamento e 82,5 meses no braço de placebo. A SG mediana não foi alcançada nos dois braços (HR: 0,80; IC95%: 0,62 – 1,01; P=0,063). Foram observados benefícios consistentes de SG na maioria dos subgrupos pré-especificados, incluindo doentes com mutação BRAF-V600E (n=397; HR: 0,75; IC95%: 0,5 – 0,96). A SLR estimada (HR: 0,52; IC95%: 0,43 – 0,63) e SLMD (HR: 0,56; IC95%: 0,44 – 0,71) favoreceram o braço de dabrafenibe mais trametinibe. Em ambos os braços, os pacientes receberam imunoterapias de resgate (29% cada) e terapia direcionada (21% vs. 37% para os braços de tratamento e placebo, respectivamente). O perfil de segurança foi consistente com os resultados anteriores. 

Com base nos resultados obtidos, os autores concluíram que o COMBI-AD apresenta os dados de acompanhamento mais longos (mais de 10 anos) no tratamento adjuvante do melanoma em estágio III na era moderna. A sobrevida global foi melhorada com dabrafenibe mais trametinibe em relação ao placebo para o tratamento adjuvante do melanoma em estádio III, com uma redução de 20% no risco de morte. No entanto, esta diferença não foi estatisticamente significativa. Consistente com os resultados publicados aos 3 e 5 anos, a sobrevida livre de recidiva e o sobrevida livre de metástase à distância foram mais favoráveis ​​no braço de tratamento versus placebo.

Referências:  

1 – HAUSCHILD, Axel et al. Long-term follow up for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma: Final results of the COMBI-AD study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 9500). 

2 – LONG, Georgina V. et al. Adjuvante dabrafenibe mais trametinibe no melanoma com mutação BRAF em estágio III. New England Journal of Medicine , v. 19, pág. 1813-1823, 2017. 

3 – DUMMER, Reinhard et al. Análise de cinco anos do adjuvante dabrafenibe mais trametinibe no melanoma em estágio III. New England Journal of Medicine , v. 12, pág. 1139-1148, 2020.