Resultados do principal estudo do superagonista de IL-15RαFc N-803 em combinação com BCG em pacientes irresponsivos à BCG com carcinoma de bexiga in situ e com carcinoma papilar de bexiga não-músculo invasivo

Os resultados do ensaio trazem boas perspectivas para o tratamento de pacientes com carcinomas de bexiga, demonstrando taxas elevadas de resposta completa em 24 meses, além de queda drástica na necessidade de cistectomia entre indivíduos tratados

Pacientes com carcinoma papilar de bexiga não-músculo invasivo (CPBNMI) ou com carcinoma de bexiga In Situ (CBIS) que são irresponsivos à administração de BCG possuem opções de tratamento limitadas. Uma potencial alternativa é o uso do agente N-803, um complexo proteico imunoestimulador baseado em IL-15 (denominado IL15RαFc) que promove a proliferação e ativação de células NK e células T CD8+, mas não de células T regulatórias. Dados do ensaio de fase Ib em pacientes com CPBNMI virgens de tratamento com BCG demonstraram que a administração intravesical de N-803 associada à BCG induziu resposta completa em todos os indivíduos, sem recorrências no período de 24 meses do estudo. Em 2020, o pembrolizumabe foi aprovado com uma taxa de resposta completa de 41% em um dos braços do ensaio de fase II, que contava com 96 pacientes. No presente, são apresentados os dados de 160 indivíduos do estudo open-label, multicêntrico com três coortes (QUILT 3.032), que investigou a eficácia da administração de BCG intravesical em combinação com N-803 em pacientes irresponsivos à BCG com CPBNMI de alto grau. 

Para tanto, todos os pacientes foram tratados com N-803 intravesical e BCG de acordo com o calendário de tratamento de indução e/ou manutenção padrão. O desfecho primário para a Coorte A (carcinoma in situ) foi a incidência de resposta completa ao carcinoma em qualquer momento. O desfecho final para a Coorte B (Papilar) foi a taxa de pacientes livres de doença em doze meses. 

Até o momento o estudo recrutou 160 pacientes, sendo 83 com CIS e 77 com doença papilar. Na avaliação geral, a mediana de idade foi de 72,3 anos, sendo que 81% dos indivíduos eram homens. O número médio de eventos prévios de ressecção transuretral do tumor de bexiga foi igual a 4. Já a mediana de doses prévias de BCG foi de doze.  

O ensaio demonstrou que pacientes com CBIS apresentaram resposta completa de 71% (observada em 59 de 83 indivíduos), e que a duração mediana de resposta completa foi de 24,1 meses nos respondedores. Em 91% dos pacientes a cistectomia não foi necessária e 96% deles não apresentaram progressão para carcinoma papilar de bexiga músculo invasivo em 24 meses de avaliação. Entre os pacientes com doença papilar, a taxa de sobrevida livre de doença em doze meses foi de 57%, e de 48% em 24 meses. Além disso, em 95% dos casos não houve necessidade de cistectomia. Quando o procedimento cirúrgico foi necessário, o tempo mediano até a cistectomia foi de 12,9 meses em respondedores (n = 4) contra 7,8 meses nos não-respondedores (n = 8), resultando em um atraso de 5,1 meses na necessidade de cirurgia.  

Quanto à avaliação de segurança, dados de farmacocinética demonstram não haver concentração sistêmica de N-803 detectável, indicando que a atividade do agente permaneceu confinada à bexiga. Os efeitos adversos de baixo grau (1 ou 2) relacionados ao tratamento foram disúria em 22% dos casos, seguido de polaciúria (19%), hematúria (18%), fadiga (16%) e urgência para urinar (12%). Todos os demais efeitos adversos foram vistos em porcentagem menor que 7%, e não foram observados efeitos adversos de graus 4 ou 5, assim como eventos adversos imunes sérios. Ainda, nenhum dos efeitos adversos sérios foi associado ao tratamento. 

Por fim, o estudo demonstrou que entre 160 pacientes com CPBNMI irresponsivo à BCG, a sobrevida específica global em dois anos foi de 99%. Em pacientes com carcinoma in situ, observou-se 71% de taxa de resposta completa com duração mediana da resposta de 24,1 meses, enquanto a sobrevida livre de doença em dezoito meses entre pacientes com carcinoma papilar foi de 53%. Ainda, a cistectomia foi evitada em mais de 90% dos pacientes no período de acompanhamento de dois anos. Sendo assim, o estudo concluiu que a eficácia e segurança da combinação N-803 e BCG excede a de outros tratamentos intravesicais e sistêmicos disponíveis para pacientes CPBNMI irresponsivos à BCG.  

Referências: Chamie et. al. Final clinical results of pivotal trial of IL-15RαFc superagonist N-803 with BCG in BCG-unresponsive CIS and papillary nonmuscle-invasive bladder cancer (NMIBC).  J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4508). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4508 

Informações do ensaio clínico: NCT03022825.