Resultados expressivos de eficácia e segurança de isavuconazol para o tratamento de aspergilose invasiva e mucormicose

O impacto das infecções fúngicas invasivas em pacientes oncológicos e críticos

A incidência de infecções fúngicas invasivas (IFIs) tem aumentado significativamente nas últimas décadas, principalmente devido ao número crescente de indivíduos que apresentam quadros de imunossupressão associados a diferentes etiologias.¹ Consequentemente, o impacto dessa morbidade e mortalidade tem acelerado o desenvolvimento de antifúngicos sistêmicos e esses grandes progressos da medicina contemporânea têm contribuído para o aumento da sobrevida de pacientes críticos e em tratamentos onco-hematológicos.

Portadores de neoplasias hematológicas, como leucemia mieloide aguda (LMA), pacientes submetidos a transplantes de medula óssea, indivíduos com doenças linfoproliferativas crônicas e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) constituem o grupo de risco mais elevado para desenvolverem infecção fúngica invasiva (IFI). ^{2,3, 4, 5,6}

Os agentes etiológicos mais prevalentes das IFIs são as espécies de Aspergillus, Candida e Mucor.^7,8 A mucormicose é uma doença fúngica invasiva rara, classicamente diagnosticada em pacientes imunocomprometidos, principalmente diabéticos ou portadores de doenças hematológicas que recebem quimioterapia ou ainda transplantados. Trata-se de uma infeção fúngica invasiva muito agressiva que apresenta uma taxa de mortalidade muito elevada, atingindo cerca de 40%.⁹

Recentemente, a droga isavuconazol, um novo triazólico de espectro estendido, foi aprovada como alternativa segura e eficaz no tratamento primário de pacientes com aspergilose invasiva e mucormicose. Diferentemente dos demais triazólicos, esse antifúngico é administrado como um pró-fármaco, o isovuconazônio, disponível em formulações orais e intravenosas. Essa aprovação foi baseada nos resultados dos estudos clínicos SECURE e VITAL, ^10,11 que impactaram a prática terapêutica contemporânea nos países onde esse medicamento já é utilizado.

O ensaio clínico SECURE, de fase III, randomizado, duplo-cego, internacional, multicêntrico, conduzido pelos investigadores Maertens e cols, avaliou a eficácia e segurança do isavuconazol no tratamento de pacientes com suspeita de doença fúngica invasiva por fungos filamentosos, em especial Aspergillus, versus grupo-controle de pacientes tratados com voriconazol.¹⁰ O estudo demonstrou eficácia similar, com vantagens significativas quanto à segurança de isavuconazol quando comparado ao voriconazol. Foram ainda observados outros pontos a favor de isavuconazol no que diz respeito tanto ao uso da droga em pacientes com insuficiência renal, quanto à baixa variabilidade interindividual dos níveis plasmáticos observada em pacientes tratados na rotina terapêutica.

Já o estudo aberto VITAL foi o primeiro a avaliar a efetividade de um azólico no tratamento primário da mucormicose. Foi realizado com braço único experimental, comparado a controles históricos que utilizaram anfotericina B lipossomal para o tratamento desta condição¹¹. Os achados sugerem que o isavuconazol pode ser utilizado no tratamento primário e de resgate da mucormicose, com resposta completa ou parcial de 32% nas terapias primárias e 36% nos casos refratários a outros antifúngicos. O perfil de segurança da droga também foi bastante satisfatório nessa pequena população. A principal vantagem do isavuconazol no tratamento da mucormicose parece ser sua menor toxicidade, principalmente nefrológica, assim como a possibilidade de uso oral para consolidação do tratamento.

Referências
1. Perfect, JR, Hachem, R, Wingard, JR. Update on epidemiology of and preventive strategies for invasive fungal infections in cancer patients. Clin Infect Dis, 2014; 59 (S5): 352-355.
2. Pfaller MA, Diekema DJ, Epidemiology of invasive mycoses in North America. Crit Rev Microbiol 2010; 36:1-53
3. Horn, DL, Neofytos, D, Anaissie, EJ et al., Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients: data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis, 2009; 48: 1695-1703.
4. Mahfouz T, Anaissie E. Prevention of fungal infections in the immunocompromised host. Curr Opin Investig Drugs 2003; 4:974-990
5. Meersseman W, Lagrou K, Maertens J, et al,. Invasive aspergillosis in the intensive care unit. Clin Infect Dis, 2007; 45: 205-216.
6. Peres-Bota D, Rodriguez-Villalobos H, Dimopoulos G, et al,. Potential risk factors for infection with candida spp. in critically ill patients. Clin Microbiol Infect 2004; 10:550-555
7. Sinkó, J, Csomor, J, Nikolova, R et al., Invasive fungal disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: an autopsy-driven survey. Transpl Infect Dis, 2008; 10:1106-109.
8. Asharif M, Cameron SE, Young JA, et al. Time trends in fungal infections as a cause of death in hematopoietic stem cell transplant recipients: an autopsy study. Am J Clin Pathol 2009; 132:746-755.
9. Petrikkos, G Skada, A, Lortholay, O et al. Epidemiology and Clinical Manifestations of
Mucormycosis. Clinical Infectious Diseases; 54, S23-S34.
10. Maertens, JA, Raad, II, Marr, KA, Patterson, TF, Kontoyiannis, DP, Cornely, AO et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet, 2016;387(10020):760–9.
11. Marty, FM, Ostrosky-Zeichener, L, Cornely, AO, Mullane, KM, Perfect JR, Thompson, GR et al. Isavuconazole treatment for mucormycosis: a single-arm open-label trial and case-control analysis. Lancet Infect Dis. 2016;16(7):828–37.