Resultados finais de sobrevida global de ivosidenibe no colangiocarcinoma avançado IDH1 mutado

Os dados de eficácia e o perfil de segurança do ivosidenibe apoiam o seu benefício clínico, em relação ao placebo, no colangiocarcinoma com mutação IDH1, que tem uma necessidade não atendida de novos tratamentos

Em setembro de 2021, foram publicados no JAMA Oncology os dados de sobrevida global (SG) do ClarIDHy (NCT02989857), um estudo de fase III, multicêntrico, duplo cego e controlado, que comparou ivosidenibe versus placebo em pacientes com colangiocarcinoma avançado, previamente tratados, e que apresentavam mutação em IDH1. Sabe-se que o objetivo primário do estudo, sobrevida livre de progressão, foi previamente atendido (HR 0,37; IC 95% 0,25-0,54; P unilateral < 0,001 por revisão independente). 

Foram incluídos indivíduos com colangiocarcinoma avançado com progressão tumoral documentada após pelo menos 1 (mas não superior a 2) regimes sistêmicos anteriores, incluindo gencitabina ou outro à base de fluorouracil. Os participantes foram randomizados 2:1 para ivosidenibe 500 mg VO uma vez ao dia ou placebo. Permitiu-se o crossover dos participantes do grupo placebo para o grupo ivosidenibe se houvesse confirmação de progressão de doença determinada pelos achados radiográficos. 

Resultados: 

Com base em 150 eventos de sobrevida global, a SG mediana foi de 10,3 meses versus 7,5 meses (HR 0,79; IC 95% 0,56-1,12; P unilateral = 0,09) para ivosidenibe versus placebo, respectivamente. Entretanto, quando ajustado para crossover, observou-se que a SG mediana para o grupo placebo foi de 5,1 meses (HR 0,49; IC 95% 0,34-0,70; P unilateral < 0,001). 

Quanto aos eventos adversos (EAs), o grau 3 mais comum em ambos os grupos foi ascite (11 [9%] e 4 [7%] pacientes para ivosidenibe e placebo, respectivamente), anemia (8 [7%] vs 0), hiperbilirrubinemia (7 [6%] vs 1 [2%]) e hiponatremia (7 [6%] vs 6 [10%]).  

Os pesquisadores também analisaram as alterações genéticas encontradas nos tumores que apresentavam mutação em IDH1. As covariantes oncogênicas mais frequentes neste conjunto de dados foram PI3KCA (n = 20 [11%]), KRAS (n = 14 [8%]), BRAF (n = 8 [4%]) e FGFR2 (n = 8 [4%]). Entretanto, nenhuma associação estatisticamente significativa foi encontrada entre as comutações para sobrevida global, sobrevida livre de progressão ou duração do tratamento neste conjunto de dados. 

Os autores concluem que este é o primeiro ensaio clínico randomizado de fase 3 que demonstra o benefício clínico da variante IDH1 no colangiocarcinoma avançado, tornando o ivosidenibe uma alternativa aos pacientes que necessitam de novos medicamentos não citotóxicos, que retardam a progressão tumoral, preservam a qualidade de vida e, potencialmente, estendem a sobrevida.  

Referências: 

1. Abou-Alfa GK,MacarullaT, Javle MM, Kelley RK, Lubner SJ, Adeva J, Cleary JM, Catenacci DV, Borad MJ, Bridgewater J, Harris WP. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020 Jun 1;21(6):796-807. 
2. Zhu AX,MacarullaT, Javle MM, Kelley RK, Lubner SJ, Adeva J, Cleary JM, Catenacci DV, Borad MJ, Bridgewater JA, Harris WP. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA oncology.