TCR T cells específicas para NY-ESO-1 (TAEST16001) como tratamento para sarcoma de tecidos moles avançado

Estudo mostra benefício da terapia celular adotiva baseada em TCR para avaliar a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia de células T específicas para NY-ESO-1 (TAEST16001), em pacientes com sarcoma de tecidos moles avançado

A terapia celular adotiva, também conhecida como imunoterapia celular, é uma forma de tratamento que utiliza as células do sistema imunológico para eliminar células tumorais. Assim como a terapia com CAR T cells, a terapia com TCR T cells envolve a modificação genética de células T, mas as duas terapias funcionam por meio de mecanismos diferentes. 

NY-ESO-1 é um antígeno presente em células tumorais e células testiculares com expressão em uma ampla gama de tipos de tumor. As células TAEST16001 são células T autólogas geneticamente modificadas que expressam o receptor T (TCR) específico de NY-ESO-1 de alta afinidade direcionado ao sarcoma de tecidos moles NY-ESO-1+ no contexto de HLA-A*02:01. Nesse estudo, foram apresentados resultados preliminares de um estudo em andamento de de células TAEST16001, com gradativo aumento de dose e expansão em pacientes positivos para HLA-A*02:01 com sarcoma avançado de tecidos moles expressando o antígeno NY-ESO-1. 

Baseado nisso, este é um estudo aberto, de braço único, de aumento de dose e expansão para avaliar a segurança, farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e a eficácia preliminar das células TAEST16001 em pacientes com sarcoma de tecidos moles. 

Os pacientes inscritos foram submetidos à aférese, isto é, a separação dos componentes do sangue por centrifugação, e suas células T isoladas foram expandidas in vitro após a transdução com um vetor lentiviral contendo TCR NY-ESO-1. Além disso, antes da infusão de células TAEST16001, os pacientes deveriam receber quimioterapia linfodepletora consistindo de ciclofosfamida (15 mg/kg/dia por  3 dias) e fludarabina (20 mg/m 2 /dia por 3 dias). Dessa forma, as células TAEST16001 foram administradas a 5 × 108 ± 30% (nível de dose 1), 2 × 109 ± 30% (nível de dose 2), 5 × 109 ± 30% (nível de dose 3) e 1,2 × 1010± 30% (nível de dose 4/expansão) de células transduzidas. Após a infusão de células TAEST16001, os pacientes deveriam receber injeção subcutânea de interleucina-2, sendo este o principal estimulador das células T, por 14 dias e todas as respostas do tumor foram avaliadas por RECIST/iRECIST. 

Em 31 de dezembro de 2021, 12 pacientes com sarcoma avançado de tecidos moles foram inscritos (M:F 7:5; idade média = 37,9; regimes anteriores medianos = 2 (intervalo 1-3). Como resultados, as células TAEST16001 foram bem toleradas sem toxicidade limitante de dose. Ademais, os eventos adversos de grau  3 mais frequentemente relatados foram linfopenia (n = 12), leucopenia (n = 10), neutropenia (n = 11), anemia (n = 4), trombocitopenia (n = 1), hipocalemia (n = 1 ) e febre (n = 1). Dois pacientes apresentaram síndrome de liberação de citocinas (graus 2) que foram resolvidos após tratamento sintomático. Nenhum dos pacientes apresentou neurotoxicidade ou eventos adversos graves relacionados à infusão de células, todavia, a  dose máxima tolerada (MTD) não foi atingida. A modelagem PK indicou que TMax de células TAEST16001 ocorreu 6,23 dias após a infusão de células, e não houve relação entre a resposta clínica e Cmax/AUC0-28. 

Por fim, entre os 12 pacientes avaliáveis ​​de eficácia, 5 pacientes tiveram uma resposta parcial, 5 pacientes tiveram doença estável e 2 pacientes tiveram doença progressiva. Além disso, a taxa de resposta global foi de 41,7%, o tempo mediano para uma resposta inicial foi de 1,9 mêses (intervalo, 0,9 a 3,0), e a duração mediana da resposta foi de 14,1 meses (intervalo, 5,0 a 14,2). 

Portanto, as células TAEST16001 mostraram um perfil geral de tolerabilidade aceitável, apesar da dose máxima tolerada (MTD) não ter sido alcançada. Diante disso, dados de eficácia emergentes encorajaram a expansão do estudo das células TAEST16001 em sarcoma de tecido mole avançado.  

Referência:  

ZHANG, Xing, et al – Phase I clinical trial to assess safety, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and efficacy of NY-ESO-1–specific TCR T-cells (TAEST16001) in HLA-A*02:01 patients with advanced soft tissue sarcoma. American Society of Clinical Oncology, 2022. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/207992