TOURMALINE-MM4: impacto da cinética da doença residual mensurável na sobrevida livre de progressão em pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticado não transplantados e tratados com ixazomibe de manutenção

Esta análise da avaliação longitudinal de DRM durante a terapia de manutenção pós-indução em pacientes com MMr não transplantados demonstra a importância prognóstica de DRM indetectável neste cenário, bem como o benefício de continuar o tratamento de manutenção com ixazomibe após a melhor resposta à indução entre pacientes com DRM+ 

Foram apresentados no 62º Congresso Anual da ASH os resultados do estudo TOURMALINE-MM4 (NCT02312258), que avaliou o impacto da evolução da cinética de doença residual mensurável (DRM) na sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticado (MMr) não transplantados que receberam o inibidor de proteassoma (IP) oral ixazomibe ou placebo como terapia de manutenção pós-indução. 

O status de doença residual mensurável (DRM) é um dos fatores prognósticos mais relevantes em pacientes MMr elegíveis para transplante. No subgrupo dos idosos, em quem um equilíbrio ideal entre eficácia e toxicidade é de extrema importância, essas avaliações sensíveis de resposta podem ajudar a evitar o tratamento insuficiente ou excessivo. 

Embora os dados prospectivos sobre DRM neste cenário sejam limitados, estudos recentes indicam a viabilidade e o benefício de alcançar a negatividade da DRM após a indução. Como resultado, o status de DRM é cada vez mais incluído como um desfecho em ensaios clínicos de pacientes MMr inelegíveis para transplante. Não há, porém, nenhum dado de DRM da fase de manutenção do tratamento em pacientes idosos com MMr não transplantados. 

No TOURMALINE-MM4 os pacientes que alcançaram resposta parcial (RP) como melhor resposta após 6-12 meses de terapia de indução padrão foram randomizados 3:2 para ixazomibe (n = 425) ou placebo (n = 281) por até 24 meses (26 ciclos). Os fatores de estratificação incluíram exposição prévia ao IP, estágio de pré-indução da doença, idade na randomização e melhor resposta pós-indução. 

O desfecho primário foi SLP. O acompanhamento médio foi de 21,1 meses. A correlação do status de DRM com os resultados foi um desfecho secundário pré-especificado. Amostras de aspirado de medula óssea foram coletadas na triagem (n = 386), ciclo 13 (n = 137) e ciclo 26/final do tratamento (n = 48) de pacientes elegíveis, sendo usadas para avaliar a cinética de DRM naqueles com confirmação/suspeita de resposta completa (RC) em cada ponto de tempo. O status de DRM foi determinado usando citometria de fluxo de 8 cores (sensibilidade estimada de 10-5). Na triagem e pós-triagem, pacientes com < RC que estavam faltando dados de DRM foram imputados como DRM+, enquanto os pacientes em andamento em RC com dados de DRM ausentes foram classificados como “ausentes”. 

Na triagem, o status DRM estava disponível em 650 pacientes: 70 eram DRM- (ixazomibe, n = 44/383 [11%]; placebo, n = 26/267 [10%]) e 580 DRM+ (ixazomibe, n = 339 [89%]; placebo, n = 241 [90%]). Com ixazomibe versus placebo, não houve diferença na SLP entre pacientes DRM- (taxa de 24 meses: 71,7% vs 65,8%), enquanto entre pacientes DRM+ uma melhora significativa foi observada (taxa de 24 meses: 34,0% vs 16,7%; mediana de 16,6 vs 8,7 meses; HR 0,599, IC 95% 0,486–0,739, p <0,001). 

No geral, entre 615 pacientes com status de DRM pós-triagem conhecida, a falha em alcançar ou manter o status de DRM resultou em um risco > 8 vezes de progressão e/ou morte (HR 8,77; IC 95% 4,13–18,9; p <0,001). Em 57 pacientes com DRM indetectável pós-triagem (DRM sustentado negativa ou convertida para DRM-), não houve diferença significativa na SLP com ixazomibe versus placebo. Entre 558 indivíduos DRM+ pós-triagem (DRM persistente ou convertido para DRM), a SLP foi significativamente prolongada com ixazomibe versus placebo (mediana de 13,8 vs 8,5 meses; HR 0,701, p = 0,001). 

Os dados sobre a evolução da cinética de DRM (triagem e pós-triagem) estavam disponíveis para 577 pacientes. Trinta foram classificados como tendo DRM indetectável sustentada (DRM- para DRM-), 19 convertidos de DRM+ para DRM, 23 convertidos de DRM- para DRM+ e 505 tinham DRM persistente (DRM+ para DRM+). Apoiando a validade do status DRM- como um ponto final de tratamento durante a manutenção, a SLP foi mais longa em pacientes com DRM indetectável sustentada e aqueles convertendo de DRM+ para DRM- versus aqueles convertendo de DRM- para DRM+ ou com DRM persistente. Não obstante, pacientes convertendo de DRM- para DRM+ tiveram SLP significativamente melhor versus pacientes com DRM persistente (mediana 23,9 vs 10,2 meses, HR 0,440, p = 0,006). 

Os autores concluem que esta análise da avaliação longitudinal de DRM durante a terapia de manutenção pós-indução em pacientes com MMr não transplantados demonstra a importância prognóstica de DRM indetectável neste cenário, bem como o benefício de continuar o tratamento de manutenção com ixazomibe após a melhor resposta à indução entre pacientes com DRM+. Os resultados também destacam a necessidade de abordagens de tratamento adicionais em pacientes com DRM persistente e o valor do monitoramento DRM periódica durante a manutenção para antecipar a recidiva clínica após a conversão de DRM- para DRM+. 

Saiba mais: 

Paiva B, et al. Prognostic Importance of Measurable Residual Disease (MRD) Kinetics and Progression-Free Survival (PFS) Benefit in MRD+ Patients (Pts) with Ixazomib Vs Placebo As Post-Induction Maintenance Therapy: Results from the Multicenter, Double-Blind, Phase 3 TOURMALINE-MM4 Trial in Non-Transplant Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Pts. Abstract 2318. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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