Tratamento com terapia-alvo e seus benefícios clínicos prolongados no combate à resistência terapêutica no CPNPC ALK+

Estudo apresentado no World Conference on Lung Cancer 2024, revela que pacientes com câncer de pulmão não pequenas células ALK+ tratados com terapias-alvo, mantêm benefícios clínicos em linhas terapêuticas subsequentes.
 

O câncer de pulmão é o tipo tumoral mais diagnosticado e principal causa de óbito relacionado à patologia. Dentre seus subtipos, o câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) compreende cerca de 85% dos casos¹. Seu tratamento é frequentemente estabelecido com base em mutações drivers que permitem alvos acionáveis para terapia. A exemplo dessas mutações, temos os rearranjos ou fusão de ALK, gene com alterações drivers observadas de 3-5% dos CPNPC². A presença de mutações em ALK, permitem um tratamento baseado nos inibidores de tirosina (TKI) quinase que já se encontram em sua terceira geração com progressão de potência, ganho de seletividade e penetrabilidade no SNC². 

Um dos grandes desafios da prática clínica dos TKIs é o desenvolvimento de resistência terapêutica, tanto on-target (mutações nos domínios de ALK) quanto off-target. Frente a isso, o desenvolvimento e avanço das gerações de TKI também buscam superar essas resistências e, consequentemente, aumentando sua eficácia². Atualmente, os TKIs, especialmente aqueles de 2ª geração, já se estabeleceram enquanto terapia padrão de primeira linha, no entanto, fatores como resistência, recorrência, progressão em SNC, seguem como desafios a serem suplantados³. 

Nesse contexto, o lorlatinibe é um inibidor de ALK de terceira geração, com maior potencial farmacológico que os seus antecessores, possui cobertura para todo o espectro de mutações de resistência em ALK e capaz de atravessar a barreira hematoencefálica³. Resultados anteriores do follow-up de 5 anos do estudo de fase III, CROWN, comparando crizotinibe (2ª geração) versus o lorlatinibe em primeira linha de tratamento de CPNPC avançado ALK+ demonstraram uma mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) não atingida no braço lorlatinibe, comparada a uma mediana de 9,1 meses em crizotinibe, resultando em uma redução de 81% no risco de óbito (HR = 0,19; 95%CI: 0,13-0,27) em pacientes tratados com o TKI de 3ª geração4. 

Na 2024 World Conference on Lung Cancer, o Prof. Tony Mok apresentou uma análise após os 5 anos de follow-up onde avaliam a eficácia de tratamentos subsequentes após descontinuação do lorlatinibe ou crizotinibe. O estudo avaliou 38 pacientes em lorlatinibe (23 que receberam TKI como linha subsequente) e 109 em crizotinibe (101 receberam TKI como linha subsequente). Foi considerada a sobrevida livre de progressão à primeira terapia sistêmica pós lorlatinibe ou crizotinibe como endpoint do estudo. Para esse critério, a mediana de SLP não foi alcançada para os pacientes previamente tratados com lorlatinibe em relação a uma mediana de 37,9 meses em crizotinibe. Portanto, o tratamento com lorlatinibe reduziu em 57% o risco de progressão ou óbito em linhas subsequentes. Confirmando, os benefícios clínicos denotados pela SLP, a taxa de resposta objetiva também foi superior em lorlatinibe, com uma taxa de 23,7% comparado a 17,4% do grupo crizotinibe5.  

Esses resultados demonstram que as linhas terapêuticas subsequentes ao uso de lorlatinibe parecem oferecer benefícios adicionais. Dessa forma, mesmo após a descontinuação do lorlatinibe, as terapias seguintes continuam a proporcionar benefícios, o que reforça sua posição como fármaco de escolha em primeira linha para pacientes com CPNPC ALK+, especialmente frente aos mecanismos de resistência terapêutica. 

Referências:  

1. Gridelli C, Rossi A, Carbone DP, et al. Non-small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2015. 
2. Lin JJ, Gainor JF. Current opportunities and challenges in ALK-positive lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2024. 
3. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020. 
4. Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J, Shaw AT, de Marinis F, Goto Y, Wu YL, Kim DW, Martini JF, Messina R, Paolini J, Polli A, Thomaidou D, Toffalorio F, Bauer TM. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024. 
5. Mok T, Solomon BJ, Campelo MRG, et al. Patterns of Progression with Lorlatinib and Insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC. 2024 WCLC. Disponível online em: https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/156. Acessado em 05.09.2024.

   Bula de LORBRENA®
   LORBRENA® (lorlatinibe) INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: O USO CONCOMITANTE DE INDUTORES POTENTES DO CYP3A COM O LORLATINIBE É CONTRAINDICADO DEVIDO À POTENCIALIDADE DE HEPATOTOXICIDADE GRAVE. CONTRAINDICAÇÃO: LORBRENA® É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADES AO LORLATINIBE OU A QUALQUER COMPONENTE DA FÓRMULA.

   Bula de XALKORI®
   
   XALKORI® (crizotinibe) INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: EVITAR O USO DE XALKORI® EM COMBINAÇÃO COM OUTROS AGENTES BRADICARDIZANTES, DEVIDO AO RISCO AUMENTADO DE BRADICARDIA SINTOMÁTICA CONTRAINDICAÇÃO: XALKORI® É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA GRAVE.