Unesbulina (PTC596) mais dacarbazina para o tratamento de pacientes com leiomiossarcoma avançado

Estudo de fase 1b apresenta bons resultados na utilização de unesbulina associado à dacarbazina para o tratamento de pacientes com leiomiossarcoma recidivado/refratário localmente recorrente, irressecável ou metastático

O leiomiossarcoma (LMS) é um tipo de tumor raro de células musculares lisas. O LMS é um dos subtipos mais comuns de sarcoma de partes moles e está associado a um alto risco de recidivas e mau prognóstico para doença avançada. Em modelos pré-clínicos de LMS, a unesbulina, um inibidor de polimerização de microtúbulos, potencializou a atividade da dacarbazina (DTIC) (Jernigan F, et al. Mol Cancer Ther. 2021;20:1846–1857). Nesse contexto, o estudo apresentado aqui relata os resultados preliminares de segurança e eficácia do escalonamento de dose de fase 1b avaliando a combinação de unesbulina com DTIC em pacientes com LMS avançado e, com o objetivo de determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de fase 2 (RP2D).  

Neste ensaio clínico de fase 1b de braço único, aberto, os pacientes com LMS avançado receberam unesbulina oralmente a 200, 300 ou 400 mg duas vezes por semana (BIW) em combinação com DTIC intravenosa a 1.000 mg/m 2 uma vez a cada 21 dias. Por conseguinte, os objetivos primários foram determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de fase 2 (RP2D) de unesbulina em combinação com DTIC e caracterizar o perfil de segurança da combinação. Além disso, o modelo de reavaliação contínua do tempo até o evento (TITE-CRM) foi usado para encontrar a dose; e uma coorte de expansão com até 12 pacientes adicionais está sendo registrada. 

Baseado nesse contexto, até o corte de dados em 6 de janeiro de 2022, 29 pacientes com LMS foram tratados. Os pacientes tinham uma mediana de 3 linhas de terapia anteriores, em um intervalo de 1 a 6. Como resultados, dos 27 pacientes avaliáveis, 12 tinham LMS não uterinas e 15 tinham LMS uterina. O MTD/RP2D de unesbulina foi determinado como sendo 300 mg BIW com DTIC 1.000 mg/m2 a cada 21 dias usando o TITE-CRM. No RP2D, os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns incluíram fadiga, diarreia, neutropenia e trombocitopenia. Ademais, na população com intenção de tratar, a taxa de resposta geral (ORR) foi de 17,2% (5/29) e a taxa de controle da doença (DCR) (DCR = resposta completa + resposta parcial + doença estável em 12 semanas) foi de 58,6%. No nível de dose de 300 mg, a ORR foi de 19% (4/21) e a DCR foi de 57,1%, e esses pacientes receberam uma mediana de quatro ciclos (intervalo 1-12).  Por fim, o estudo está em andamento, com os pacientes continuando a receber tratamento. 

Portanto, baseados nos resultados obtidos, a unesbulina a 300 mg BIW em combinação com DTIC 1.000 mg/m2 a cada 21 dias foi um esquema bem tolerado e demonstrou eficácia promissora em uma população de pacientes fortemente pré-tratados com LMS avançado. Então, estes resultados suportam uma investigação mais aprofundada. Assim, está planejado um estudo randomizado, controlado por placebo, de fase 2/3.  

Referência: 

ANDREW, Brian, et al– Um estudo de fase 1b de unesbulina (PTC596) mais dacarbazina para o tratamento de pacientes com leiomiossarcoma recidivante/refratário localmente recorrente, irressecável ou metastático. American Society of Clinical Oncology, 2022. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/207995