Venetoclax associado a ibrutinibe no tratamento de LLC: Análise interina do estudo FLAIR
Resultados preliminares do estudo FLAIR em coorte de leucemia linfoide crônica (LLC) demonstra boa performance da combinação de venetoclax + ibrutinibe, baseadas em altas taxas de doença residual mínima (MRD) negativa e boa tolerância ao tratamento
O estudo FLAIR (Front-Line therapy in CLL: Assessment of Ibrutinib-containing Regimes) é um estudo de fase III open-label, randomizado em pacientes com LLC sem tratamentos prévios. Inicialmente, o objetivo do trabalho foi comparar a sobrevida livre de progressão em dois braços de tratamento: terapia padrão composta por fludarabine, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) e a proposta terapêutica de ibrutinibe com rituximabe (IR)¹.
Em 2015, após resultados de boas taxas de resposta do venetoclax (inibidor seletivo de Bcl-2) em combinação com rituximabe (anti-CD20) em pacientes LLC refratários ou recidivados, além da erradicação da detecção de doença residual mínima (MRD) em 53% dos pacientes, apostou-se também na sinergia entre o venetoclax (V) com o ibrutinibe (I). Em 2017, por fim, foi incluído no estudo FLAIR um braço adicional onde grupo de pacientes receberiam I+V, tendo a monoterapia com ibrutinibe como grupo controle¹.
No EHA 2022, Hillmen e colaboradores² apresentam os resultados da análise interina do estudo – após 50% da coorte total ter atingido 2 anos de tratamento e p<0,005 fosse estatisticamente significativo. Os principais objetivos foram comparar a capacidade de erradicação de MRD entre os braços I+V e I, bem como avaliar principalmente a taxa de resposta geral (ORR), taxa de resposta completa (CR) e segurança da terapêutica na coorte de LLC virgens de tratamento.
Foram elegíveis pacientes (n=523) abaixo dos 75 anos e com menos de 20% de deleção 17p. Com relação às dosagens, a monoterapia foi administrada 420mg/dia e na combinação I+V, o venetoclax foi adicionado após dois meses em monoterapia num esquema de dose crescente até 400mg/dia em 5 semanas. A duração do tratamento foi determinada com base no MRD ao longo do tratamento de até 6 anos. MRD negativo foi considerada quando, por meio de citometria de fluxo, houvesse contagem <1 CLL em 10000 leucócitos, tendo o tempo até o MRD negativo considerado quando a negatividade fosse alcançada tanto no sangue periférico quanto na medula.
Para análise interina, após randomização, os braços I e I+V contaram com 138 e 136 pacientes, respectivamente, tendo as variáveis bem balanceadas entre os dois braços do estudo. Em I+V taxa de MRD negativo após 24 meses na medula óssea foi atingido em 65,4% (95% IC: 56,81% – 73,38%) dos pacientes e no sangue periférico em 71,3% (95% IC: 62,95% – 78,75%) de modo que comparativamente ao grupo recebendo monoterapia houve diferença estatisticamente significativa (p<0,0001). 9 meses pós-randomização, 36% do braço I+V apresentavam MRD negativo na medula e 41,2% no sangue periférico enquanto no braço I nenhum paciente atingiu esse resultado. A ORR nesse mesmo período não apresentou diferença entres os braços (I+V: 88,2% vs. I:86,2%; p= 0,6157), no entanto, o braço tratado em combinação terapêutica apresentou 59,6% de resposta completa enquanto a monoterapia apenas 8%, implicando em uma diferença estatística entre os grupos (p<0,0001), sendo que avaliada independentemente do tempo, 93,4% dos pacientes I+V apresentaram CR.
Com relação ao desenvolvimento de toxicidades ao tratamento, 41,5% de EA foram reportados no braço I+V e 38,2% em I, sendo leucopenia a única toxicidade grave (≥ grau 3) reportada em mais de 10% dos pacientes (I+V: 27,4% vs. I:5,1%), demonstrando a segurança e tolerabilidade da proposta de terapia.
Por ora, o estudo FLAIR demonstrou em sua análise interina, os benefícios da combinação entre venetoclax + ibrutinibe no tratamento de CLL sem tratamentos prévios, benefícios esses sustentados pelas altas taxas de MRD tanto no sangue quanto na medula, atrelados a uma boa tolerância ao tratamento.
Referências:
- Howard DR, Hockaday A, Brown JM, Gregory WM, Todd S, Munir T, Oughton JB, Dimbleby C, Hillmen P. A platform trial in practice: adding a new experimental research arm to the ongoing confirmatory FLAIR trial in chronic lymphocytic leukaemia. Trials. 2021 Jan 8;22(1):38. doi: 10.1186/s13063-020-04971-2. PMID: 33419469; PMCID: PMC7792072.
- Peter Hillmen et al. The combination of Ibrutinib plus venetoclax results in a high rate of MRD negativity in previously untreated CLL: The results of planned interim analysis of the phase III NCRI FLAIR Trial. EHA 2022
