Descoberta população de linfócitos T com ampla capacidade de reconhecer e eliminar células tumorais

Um conjunto de cientistas de diversos grupos de pesquisa descobriu e isolou uma subpopulação de linfócitos T CD8+ (citotóxicos) que ataca células tumorais — de linhagens, patologias e sítios primários distintos — de forma eficiente, conseguindo distingui-las de células saudáveis por algum mecanismo ainda a ser elucidado.

Além disso, com o uso da tecnologia de CRISPR-Cas9, estudaram os possíveis mecanismos para o reconhecimento de tumores. O clone, denominado MC.7.G5, demonstrou ser capaz de distinguir quimicamente células saudáveis daquelas com metabolismo aberrante, atacando assim apenas as células provenientes de tumores. A linhagem clonal foi obtida através da exposição de células tumorais da linhagem A549 (adenocarcinoma) a um xenotransplante de células mononucleares do sangue periférico, seguida da seleção e análise das células que se proliferaram.

Após constatação de que a linhagem clonal era capaz de atacar e matar células de melanoma, osteossarcoma, cacinomas de pulmão, cólon, mama, próstata e ovário, além de células leucêmicas, era importante verificar a possibilidade de esses linfócitos atacarem também células saudáveis de diversas origens. Comparando culturas de melanoma com as de hepatócitos e células musculares lisas e fibroblastos pulmonares saudáveis, na ausência e na presença do MC.7.G5, verificou-se a morte apenas das células de melanoma. Em outro ensaio, se verificou que, mesmo em uma razão de 0,05:1, os linfócitos eram capazes de eliminar em torno de 80% das células de melanoma.

Se as células de um único doador eram capazes de reconhecer e atacar células tumorais vindas de pacientes distintos, os pesquisadores precisavam procurar por mecanismos de ação que independessem do reconhecimento de proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) por parte do receptor de célula T (TCR) do MC.7.G5. Ligações independentes do MHC costumam ocorrer nos chamados TCR atípicos.

Selecionando células tumorais que sobreviveram ao clone e utilizando sequenciamento de genoma completo baseado em CRISPR-Cas9, os pesquisadores conseguiram localizar alguns genes alterados. Isso permitiu chegar à proteína MR1, proteína de membrana relacionada ao MHC de classe I e expressa por uma ampla gama de células, mas que apresentava nas células sobreviventes mutações que impediam o reconhecimento pelo TCR atípico do MC.7.G5.

Os mecanismos imunes mediados pela MR1 ainda são pouco conhecidos, e os testes realizados no estudo não conseguiram demonstrar ativação dos linfócitos MC.7.G5 por nenhuma das vias descritas envolvendo a proteína. Os pesquisadores postulam a possibilidade de esta linhagem linfocitária atuar através do reconhecimento de ligantes de MR1 específicos de tumores. E a transferência dos genes que codificam o TCR do MC.7.G5 para os linfócitos de pacientes com melanoma em estádio IV adquirissem a capacidade de reconhecer e destruir células tumorais in vitro.

Por fim, o estudo traz o empolgante resultado do controle da leucemia de células de Jurkat em um modelo in vivo (camundongos) pela infusão do clone MC.7.G5. Dezoito dias após uma transferência única de 1,5 x 10⁶ células da linhagem clonal, a proporção de células de Jurkat (inicialmente o dobro do número de linfócitos infundidos) presentes na medula óssea dos camundongos tratados tendia a 0%, enquanto chegava a 80% no grupo controle. A redução levou a uma permanência no estudo quase 100% maior do que a do grupo controle (60,5 dias vs. 30,5 dias, respectivamente). Mesmo que se trate de um estudo inicial, a publicação traz grande ineditismo para o estudo da imuno-oncologia, e tem o potencial de abrir uma série de possibilidades terapêuticas para investigação futura.

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