Otimizando o uso dos inibidores de VEGF na jornada do paciente com câncer colorretal

Importância da condução da pesquisa da expressão do RAS em todos os pacientes no momento do diagnóstico de mCCR

No Brasil, o câncer colorretal (CCR) é o 3º mais frequente em homens e o 2º entre as mulheres, sem considerar os tumores de pele não melanoma, e sua incidência tem crescido substancialmente nos últimos anos. Aproximadamente 20-25% dos pacientes apresentam doença metastática (mCCR) ao diagnóstico e 50% eventualmente desenvolverão metástases. O melhor conhecimento da sua fisiopatologia, o desenvolvimento de novos métodos diagnósticos e terapêuticos, assim como o surgimento de estratégias de tratamento da doença resistente, têm aumentado a sobrevida do mCCR nas últimas décadas, com perspectivas ainda melhores para os próximos anos.

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), 70% dos CCR poderiam ser prevenidos com a mudança de hábitos de vida e maior acesso ao rastreio (sangue oculto nas fezes, retosigmoidoscopia ou colonoscopia), permitindo o diagnóstico precoce e, eventualmente, o tratamento de lesões precursoras (adenomas tubulares, vilosos ou tubulovilosos) ou de lesões malignas em estágio inicial. Neste contexto, medidas que priorizam a detecção e a intervenção precoces do CCR inicial são de fundamental importância.

No cenário metastático, entretanto, os objetivos envolvem principalmente o aumento da sobrevida e melhor qualidade de vida dos pacientes.

Alguns fatores devem ser considerados para a melhor escolha terapêutica no mCCR:

• Localização do tumor primário, volume de doença e ressecabilidade das lesões;
• Características do paciente (idade, performace status, comorbidades, tratamentos prévios);
• Características moleculares do tumor (mutações somáticas, instabilidade de microssatélites, carga mutacional tumoral);
• Eventos adversos das terapias sistêmicas (quimioterapia, imunoterapia, terapia-alvo).

A neoangiogênese representa um importante processo de desenvolvimento tumoral e das metástases, especialmente mediado pela via de sinalização do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Terapias anti-VEGF têm sido exploradas há mais de uma década em pacientes com mCCR, sendo o bevacizumabe um dos principais medicamentos utilizados nesse cenário.

Pacientes sem mutação no gene RAS, ou seja, RAS selvagem (aproximadamente 40% dos mCCR) se beneficiam de terapia anti-EGFR (Endothelial Growth Factor Receptor). Já mutações no gene RAS (KRAS e NRAS exons 2, 3 e 4) têm sido associadas à menor resposta a terapias anti-EGFR. Alguns estudos observaram que tanto os pacientes com mCCR KRAS mutado quanto os RAS selvagem podem se beneficiar do bevacizumabe, assim como os tumores do cólon esquerdo e direito. Além disso, o uso de bevacizumabe demonstrou ser relativamente seguro e eficaz no tratamento de pacientes idosos com CCR (idade acima de 70 anos). A pesquisa da expressão do RAS, portanto, deve ser conduzida em todos os pacientes no momento do diagnóstico de mCCR.

Para a seleção dos pacientes candidatos a terapias com anti-EGFR, entre elas o cetuximabe (anticorpo IgG1 monoclonal quimérico) ou o panitumumabe (anticorpo monoclonal IgG2 recombinante, totalmente humanizado, que se liga com alta afinidade ao EGFR), as características moleculares do tumor são o fator mais importante a ser levado em conta, embora a localização do primário (cólon direito ou esquerdo) seja outro componente a ser considerado durante a seleção do tratamento de primeira linha aos pacientes com mCCR.

A seguir, descreveremos os principais pontos do tratamento do mCCR que envolvem o uso de drogas anti-EGFR.

Tratamento Primeira Linha

Em relação ao tratamento de primeira linha em pacientes com mCCR RAS selvagem, deve-se considerar que o uso de combinações triplas de quimioterapia (triplets de QT) em primeira linha mais terapia-alvo anti-EGFR é influenciado por:

1. a) Objetivo do tratamento;
2. b) Toxicidade limitante;
3. c) Limitações desta estratégia nas opções de segunda linha de tratamento.

A partir das condições de seleção acima, o próximo passo seria avaliar qual é o objetivo do tratamento no mCRR. Ou seja:

1. se o objetivo for ganho de resposta, na ausência de contraindicações, os tratamentos preferidos para tumores primários do lado direito são triplets de QT + bevacizumabe. Para primários do lado esquerdo, a escolha preferencial seria doublets de QT + terapia anti-EGFR.
2. No entanto, se o objetivo for ganho de sobrevida, os tratamentos preferidos são doublets de QT + bevacizumabe ou doublets de QT + terapia anti-EGFR, respectivamente.
3. Em pacientes com mCCR com mutação em BRAF, triplets de CT + terapia antiangiogênica (por exemplo, bevacizumabe) é a opção de escolha.

Tratamento Segunda Linha

Caso haja progressão de doença e a opção do oncologista seja partir para uma segunda linha de tratamento, sugere-se considerar que:

1. a) A combinação de QT + anti-EGFR deve fazer parte do tratamento de 2ª linha na maioria dos pacientes com mCCR RAS selvagem, que apresentam boa performance;
2. b) A taxa de resposta para possível ressecabilidade ou para controle dos sintomas é uma meta de tratamento a ser considerada ao selecionar o tratamento na segunda linha;
3. c) A lateralidade do tumor primário (cólon direito ou esquerdo) não influencia a seleção do tratamento na segunda linha.
4. d) Em pacientes com mCCR RAS selvagem que receberam terapia anti-EGFR de primeira linha, o tratamento de preferência na segunda linha é um antiangiogênico (bevacizumabe);
5. e) Em pacientes com mCCR RAS selvagem que não receberam tratamento anti-EGFR na primeira ou segunda linha, a opção preferida na terceira linha e além seria a terapia anti-EGFR combinada à QT;
6. f) A toxicidade é o fator mais importante na seleção de pacientes a partir da segunda linha de tratamento;
7. g) É de fundamental importância que dados de instabilidade de microssatélites (MSI) e de amplificação de HER2 sejam pesquisados para a tomada de decisão de tratamento a partir da terceira linha, dando oportunidade aos pacientes de se beneficiarem com imunoterapia ou terapia-alvo anti-HER2.

Manutenção

Outro ponto importante no tratamento de pacientes com mCCR seria a escolha da manutenção da terapia, que é uma prática clínica comum na oncologia clínica. O tratamento de primeira linha deve ser mantido até que a resposta máxima seja alcançada, na ausência de contraindicações.

Em pacientes irressecáveis ​​com mCCR em uso de QT de primeira linha + bevacizumabe, é aconselhável manter o tratamento com fluoropirimidinas + bevacizumabe até a progressão da doença. Já naqueles em terapia anti-EGFR + QT de primeira linha, os inibidores de EGFR, na ausência de toxicidade inaceitável, devem ser mantidos até a progressão da doença.

O uso de anti-EGFR ou monoterapia antiangiogênica não é recomendado como terapia de manutenção. Na progressão da doença após o tratamento de manutenção, uma alternativa seria a reintrodução da terapia de inicial.

Por fim, com o advento de novas tecnologias para a investigação de mutação em RAS, a biópsia líquida ganha cada vez mais espaço. Nesse sentido, a avaliação de mutação em RAS (exons 2, 3, 4 de KRAS e NRAS) por biópsia líquida é uma alternativa padrão comparável à parafina. A sensibilidade de detecção da técnica de biópsia líquida é um fator decisivo no processo de tomada de decisão de pacientes com mCCR RAS selvagem, podendo auxiliar o oncologista para indicar ou não terapias anti-EGFR. Importante ressaltar que a reexposição a anti-EGFR não é, até o momento, uma alternativa comparável às terapias-padrão aprovadas em pacientes que receberam todas as possibilidades de tratamento no cenário metastático.

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