Análise de assinaturas mutacionais associadas à resistência à terapia endócrina em pacientes com câncer de mama metastático HER2-/HR+

A associação entre assinaturas mutacionais e sobrevida livre de progressão demonstrou o importante papel de eventos de recombinação homóloga e alterações em enzimas da família APOBEC no desfecho dos tumores de mama metastáticos

Em tumores de mama metastáticos observa-se mutagênese enriquecida em enzimas da família APOBEC. Entretanto, ainda não se sabe ao certo como essas mutações se relacionam com a progressão da doença ou sucesso do tratamento. 

No presente trabalho analisaram-se as assinaturas mutacionais de mais de 400 genes em tumores de mama APOBEC+, HRD+ (diz respeito à recombinação homóloga), ou APOBEC-/HRD-. Por fim, essa análise foi associada à sobrevida livre de progressão das pacientes. 

Os resultados incluem: 

• Maior incidência de mutações em APOBEC e presença de recombinação homóloga em tumores metastáticos (24% e 24%, respectivamente) contra tumores primários (15% e 13%, respectivamente; p < 0.001); 

• Maiores taxas de mutações em APOBEC tanto em tumores de mama ER+HER2- (19%), quanto nos HER2+ (47%); 
• Taxas de recombinações homólogas mais prevalentes em tumores triplo-negativos (36%).  
• Maior incidência de tumores APOBEC+ (34%) do que HRD+ (10%) ou APOBEC-/HRD- (21%) nos casos de câncer de mama lobular (p < 0,001).  
• Tumores de mama metastáticos ER+/HER2- com APOBEC apresentaram menos mutações hotspot em EST1 (p < 0,001).  
• Em pacientes ER+/HER2- tratadas com uma ou duas linhas de monoterapia endócrina, tumores APOBEC+ foram independentemente associados à menor mediana de sobrevida livre de progressão, independentemente do agente endócrino (HR = 1,6; 95% CI = 1,2 a 2,2; p = 0,001);  

• Em comparação com tumores APOBEC-/HRD-, tumores metastáticos APOBEC+ e HRD+, foram associados com menor sobrevida livre de progressão mediana em pacientes tratadas com inibidores de CDK4/6, independente do tratamento associado à terapia endócrina. 

• APOBEC-/HRD- versus APOBEC+: HR = 1,5; 95% CI = 1,1 a 2; p = 0,01; 
• APOBEC-/HRD- versus HRD+: HR = 1,7; 95% CI = 1,2 a 2,5; p = 0,006. 

• Tumores HRD+ apresentaram sobrevida livre de progressão mediana reduzida em casos com duas e três linhas de tratamento com inibidores de CDK4/6 em combinação com terapia endócrina. 

• Terapia endócrina + duas linhas de tratamento com inibidores de CDK4/6: HR = 2,1; 95% CI = 1 a 4,1; p = 0,03; 

• Terapia endócrina + drês Linhas de tratamento com inibidores de CDK4/6: HR = 1,8; 95% CI = 1,3 a 2,5; p = 0,001. 

Portanto, pacientes com tumores de mama metastáticos ER+/HER2- APOBEC+ e HRD+ apresentam menor sobrevida em tratamentos com agentes endócrinos associados ou não ao inibidor de CDK4/6, sugerindo que a instabilidade genômica associada à APOBEC e HRD resulta em resistência antecipada ao tratamento. 

Referência: Marra, A. et. al, 2022. Mutational signature analysis reveals patterns of genomic instability linked to resistance to endocrine therapy (ET) +/- CDK 4/6 inhibition (CDK4/6i) in estrogen receptor-positive/HER2-negative (ER+/HER2-) metastatic breast cancer (MBC). 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.249.