Pembrolizumabe como standard-of-care em carcinoma de cabeça e pescoço recorrente ou metastático

Comparativamente ao modelo de quimioterapia EXTREME, o KEYNOTE-048 demonstra, após análise de 5 anos, que a utilização de pembrolizumabe em monoterapia ou associado à quimioterapia oferece melhores taxas de sobrevida e menos toxicidades

Os carcinomas de cabeça e pescoço (HNSCC) compreendem tanto aqueles de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe quanto laringe. Ainda que em terapia curativa, muitos pacientes têm recorrência ou metástase. Nesse sentido, mediante não susceptibilidade à terapia localizadas, o atual tratamento padrão é o uso de cetuximabe (anti-EGFR) em combinação com quimioterapia à base de platina e 5-FU (EXTREME study), cabendo salientar que nos EUA o uso de pembrolizumabe já assumiu o standard-of-care.  

O regime EXTREME demonstra uma mediana de sobrevida global (SG) de 10 meses e é marcado por expressivas toxicidades. Com o advento da imunoterapia, os bloqueadores de PD-1 como pembrolizumabe se tornaram uma abordagem interessante como intenção de melhora da SG desses pacientes. O estudo KEYNOTE-048, portanto, avalia os benefícios de pembrolizumabe (200mg Q3W) administrado em monoterapia ou combinada à quimioterapia EXTREME em coorte de pacientes com HNSCC incurável recorrente ou metastático. Randomizados 1:1:1 em pembrolizumabe (PEM), pembrolizumabe+quimioterapia (PEM+QT) ou extreme (EX), os resultados de sobrevida a longo prazo (5-years OS) foram apresentados na ESMO 2022. 

A mediana de follow-up do estudo foi de 69,2 meses (61,2-81,6 meses) em PEM vs. EX e de 68,6 meses (61,2-82,1) PEM+QT vs. EX. Como método de predição de resposta ao pembrolizumabe, o estudo utiliza o Combined Positive Score (CPS) que é baseado na expressão de PD-L1 no tecido tumoral. 

A mediana de sobrevida global em 5 anos entre PEM e EX de modo estratificado foi de 19,9% vs. 7,4% em CPS≥20 e 15,4% vs. 5,5 em CPS≥1 enquanto na coorte total 14,4% vs. 6,5%. A mesma análise comparando a associação PEM+QT vs. EX retornou mediana de SG em CPS≥20 de 23,9% vs.6,4% e 18,2% vs. 4,3% em CPS≥1 de modo que sem a estratificação 16,0% vs. 5,2%.  

Destaca-se ainda que a administração de PEM independente do regime, demonstra melhores taxas de sobrevida livre de progressão e mediana de duração de resposta. Dentre as toxicidades, aquelas G3-G5 foram notificadas em 17% PEM, 71,7% PEM+QT e 69,3% EX. 

Os resultados a longo prazo do KEYNOTE-048 fortalecem o uso de pembrolizumabe tanto em monoterapia quanto em combinada com quimioterapia em primeira linha para o tratamento de HNSCC recorrente ou metastático, podendo essas terapias assumirem de fato o standard-of-care para esse tumor. 

Referências:  

1. Barbara Burtness et al. KEYNOTE-048 Investigators. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 
2. Makoto Tahara et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy for first-line treatment of recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): 5-year results from KEYNOTE-048. ESMO 2022