Nova estratégia padrão para profilaxia de doença do enxerto-contra-hospedeiro pós transplante com condicionamento de intensidade reduzida

Combinação de ciclofosfamida, tacrolimus e micofenolato de mofetil apontou maior sobrevida livre de progressão em estudo randomizado e de fase 3, apresentado no 64th ASH Annual Meeting and Exposition 

Para o sucesso de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-TCTH), é essencial o controle de doença enxerto contra hospedeiro transfusional (DECH). A estratégia profilática padrão para DECH tem sido o uso de tacrolimus (Tac) + metotrexate (MTX) há décadas. Embora tentativas de melhora do esquema Tac / MTX, a intensificação da imunossupressão frequentemente apresentou aumento no risco de infecções graves ou recidiva de doença. Além disso, nenhum efeito sobre a DECHT crônica é observado, mesmo que a incidência de DECH aguda seja reduzida. No estudo BMT CTN 1203 em fase 2, com objetivo de determinar nova abordagem de profilaxia de DECHT mais promissora no condicionamento de intensidade reduzida (RIC), o esquema mais promissor foi uma combinação de 3 medicamentos pós-transplante: ciclofosfamida, tacrolimus e micofenolato de mofetil (PTCy/Tac/MMF). No BMT CTN 1703 (fase 3), o objetivo foi comparar os desfechos clínicos de alo-TCTH com abordagem PTCy/Tac/MMF versus Tac/MTX padrão. 

No trial randomizado, controlado e multicêntrico, foram incluídos pacientes > 18 anos com neoplasias hematológicas submetidas a condicionamento RIC para alo-TCTH com função orgânica satisfatória, performance status adequado e identificação de um doador de células-tronco do sangue periférico compatível 6/6 aparentado (N = 128), 8/8 compatível não aparentado (N = 288) ou com incompatibilidade única 7/8 (N=15). Os participantes foram randomizados 1:1 para receber PTCy/Tac/MMF (N=214) ou Tac/MTX (N=217). O desfecho primário foi a “Graft-versus-host disease-free, relapse-free survival” (GRFS), definida pelo tempo livre de progressão para evento de DECH aguda grau III-IV, DECH crônica que requer imunossupressão sistêmica, recidiva ou morte por qualquer causa. A hipótese primária foi que o PTCy/Tac/MMF tem um GRFS ≥15% maior em 1 ano do que o Tac/MTX na análise por intenção de tratar. 

A amostra incluiu um total de 431 pacientes, com maioria masculina (60,3%) e idade média de 64.3 anos. A randomização foi pareada por sexo, idade, status performance de Karnofsky, índice de risco de doença, comorbidades, compatibilidade do doador, regime de condicionamento e terapia de manutenção pós-transplante. No desfecho primário, a análise multivariada apresentou risco significativamente menor de GRFS no grupo PTCy em comparação a Tac/MTX (RR 0,641 [0,492 – 0,835], p=0,001). A taxa de GRFS ajustada em 1 ano no grupo intervenção versus controle foi de 52,7% [45,8% – 59,2%] versus 34,9% [28,6% – 41,3%]. A menor proporção de eventos de GRFS no grupo PTCy deveu-se a uma redução na DECH aguda e crônica. A DECH aguda grau III-IV do Dia 100 foi de 6,3% vs 14,7% (p=0,001), e a taxa de DECH crônica em 1 ano foi de 21,9% vs 35,1% (p=0,005) para PTCy vs Tac/MTX, respectivamente.  

Quanto aos desfechos secundários, não houve diferença na taxa de recidiva/progressão em 1 ano (20,8% vs 20,2%, p=0,9). A incidência cumulativa de “engraftment” foi menor para PTCy em neutrófilos ≥ 500/mm³ no dia 28 (90,3% vs 93,4%, p=0,03), plaquetas ≥ 50.000/mm³ no dia 100 (79,5% vs 83,7%, p<0,001) e linfócitos ≥ 1000/mm³ em 1 ano (47,1% vs 63,2%, p<0,001). As taxas de infecção de grau 3 foram semelhantes (12,2% para PTCy vs 13,3%, p = 0,8), mas as infecções de grau 2 foram maiores para PTCy (33,7% vs 23,5%, p = 0,002). Não houve diferença na reativação do CMV entre grupos (7,3% para PTCy vs 7,1%, p=0,8). Não houve diferença significativa na proporção de quimerismo no dia 100 (>95% doador em 68,6% para PTCy vs 67,8%, p=0,2) ou falha secundária do enxerto (2,9% para PTCy vs 0,9%, p=0,2). 

De acordo com os resultados do estudo BMT CTN 1703, houve maior sobrevida livre de doença do enxerto-contra-hospedeiro (GRFS) em um ano com uso de esquema profilático PTCy/Tac/MMF em comparação a Tac/MTX. Foi observada redução significativa no risco de DECH, sem associação com aumento de recidiva ou mortalidade. Os autores concluem que a abordagem com PTCy/Tac/MMF, que é padrão para tratamento de transplantes não compatíveis, deve ser indicada para profilaxia de DECH em alo-TCTH com doadores compatíveis e condicionamento de intensidade reduzida.  

Referência: 

– LBA-4 Post-Transplant Cyclophosphamide, Tacrolimus, and Mycophenolate Mofetil As the New Standard for Graft-Versus-Host Disease (GVHD) Prophylaxis in Reduced Intensity Conditioning: Results from Phase III BMT CTN 1703. Presented by Shernan G Holtan, MD at 64th ASH Annual Meeting and Exposition on December 13th.