Tislelizumabe mais quimioterapia como tratamento de primeira linha em pacientes com câncer gástrico e da junção gastroesofágica

Estudo de fase III global demonstra que a combinação do anticorpo monoclonal anti-PD-L1 tislelizumabe + quimioterapia forneceu melhora significativa e clinicamente significativa em SG vs P+ICC com segurança aceitável como 1L em pacientes PD-L1+ com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica avançado  

O adenocarcinoma gástrico (GC) ou da junção gastroesofágica (GEJC) é um dos grandes desafios da medicina atual, pois mesmo eficácia da quimioterapia melhorada e das opções cirúrgicas, os pacientes com esse tipo de tumor ainda apresentam um prognóstico ruim. Aproximadamente 5% a 20% dos tumores gástricos possuem fenótipo para alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), o que faz com que esses tipos de câncer tenham alta suscetibilidade à imunoterapia. Esses tumores geralmente têm alta carga mutacional e altos níveis de expressão do ligante 1 da morte celular programada 1 (PD-L1), levando a uma melhor resposta à terapia anti-PD-1. No estudo de fase II realizado com pacientes chineses foi demonstrado que a associação do anticorpo monoclonal anti-PD-L1 tislelizumabe (TIS) com quimioterapia apresentou atividade antitumoral durável como tratamento de primeira linha para GC/GEJC.  

Durante o 2023 ASCO GI Cancers Symposium foram apresentados os mais recentes achados do estudo de fase III RATIONALE 305 (NCT03777657). Esse foi um estudo global, duplo-cego que comparou a combinação de TIS mais quimioterapia escolhida pelo investigador (TIS+ICC) versus placebo mais ICC (P+ICC) como tratamento de primeira linha em pacientes com GC/GEJC. Os autores apresentaram os resultados da análise interina (IA) na população PD-L1. Participaram do estudo adultos com GC/GEJC localmente avançado não ressecável, previamente não tratado ou metastático, independentemente da expressão de PD-L1. 

Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber TIS (200 mg IV Q3W) mais ICC (oxaliplatina [130 mg/m² IV Q3W] e capecitabina oral [1.000 mg/m² BID, Dias 1-14 Q3W] ou cisplatina [80 mg/m² IV Q3W] e 5-fluorouracil [800 mg/m²/dia IV, Dias 1-5 Q3W]) ou P+ICC. A randomização foi estratificada por região, expressão de PD-L1, metástase peritoneal e ICC. Pacientes com status HER2-positivo conhecido foram excluídos. RATIONALE 305 tinha endpoints primários duplos de sobrevida global (SG) no conjunto de análise PD-L1+ e ITT; PD-L1+ foi definido como pontuação TAP PD-L1 ≥5% (ensaio VENTANA SP263) avaliado por laboratório central independente cego. Os endpoints secundários incluem sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DoR) por RECIST 1.1, HRQoL e perfil de segurança. 

Dos 546 pacientes PD-L1+ inscritos no estudo em 13 condados/regiões (73,8% Ásia; 26,2% Europa/América do Norte), 274 foram randomizados para receber TIS+ICC e 272 para receber P+ICC. Em 8 de outubro de 2021, o acompanhamento médio foi de 11,8 (TIS+ICC) e 11,7 meses (P+ICC). TIS+ICC mostrou melhora de SG estatisticamente significativa e clinicamente significativa vs P+ICC (HR 0,74 [IC95%: 0,59 – 0,94], mSG 17,2 vs 12,6 meses; P unilateral= 0,0056). Comparado com P+ICC, TIS+ICC também teve SLP mais longo (mSLP 7,2 vs 5,9 meses; HR 0,67 [IC95%: 0,55 – 0,83]), maior ORR (50,4% vs 43,0%) e resposta mais durável (mDoR 9,0 vs 7,1 meses). Os pacientes tratados com TIS+ICC relataram melhor QVRS do que os pacientes tratados com P+ICC, conforme indicado pelo estado de saúde global EORTC-QLQ-C30 e escores de funcionamento físico, bem como o escore do índice QLQST022. Nenhum novo sinal de segurança foi observado com TIS+ICC ou P+ICC. Enquanto os TEAEs que levaram à descontinuação de qualquer tratamento foram maiores com TIS+ICC do que P+ICC (22,4% vs 12,1%), taxas de incidência de TEAEs de grau ≥3 (64,7% vs 62,9%), TEAEs graves (42,3% vs 36,8%), e TEAEs levando à morte (8,8% vs 7,7%) foram comparáveis ​​entre ambos os braços. 

Os autores concluem o trabalho ressaltando que os resultados do RATIONALE 305 demonstraram que TIS+ICC forneceu melhora significativa e clinicamente significativa em SG vs P+ICC com segurança aceitável como 1L em pacientes PD-L1+ com GC/GEJC avançado. Esses dados sugerem que essa combinação é uma nova opção de 1L para essa população de pacientes. 

Referências:  

1 – MOEHLER, Markus H et al. Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr 286) 

2 – CHAO, Joseph et al. Assessment of pembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability–high gastric or gastroesophageal junction cancer among patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 clinical trials. JAMA oncology, v. 7, n. 6, p. 895-902, 2021.