Gencitabina-cisplatina-nab-paclitaxel versus gencitabina-cisplatina em tumores do trato biliar avançados recém diagnosticados

O tratamento de primeira linha com gencitabina-cisplatina com adição de nab-paclitaxel não resultou em uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global mediana quando comparado ao padrão gencitabina-cisplatina em pacientes com tumores do trato biliar. 

O novo regime teve taxas mais altas de efeitos colaterais relacionados ao tratamento sem uma diferença estatisticamente significativa nas taxas de descontinuação. Porém pacientes com doença localmente avançada e câncer de vesícula biliar podem se beneficiar do uso de GAP. 

Os cânceres do trato biliar (CTBs) incluem colangiocarcinoma (CCA) intra-hepático, CCA extra-hepático e câncer de vesícula biliar (GBC) e representam um grupo heterogêneo de malignidades com um prognóstico ruim. Muitas vezes os CTBs são diagnosticados em estágio avançado, o que torna inviável a ressecção cirúrgica potencialmente curativa. Atualmente o tratamento padrão de primeira linha para esses tipos de câncer é a associação gencitabina-cisplatina, mas a sobrevida global (SG) mediana dos pacientes é de aproximadamente 12 meses. 

Em 2019 foram publicados os resultados do estudo de fase II aberto e de braço único, que demonstraram que a adição de nab-paclitaxel (formulação de nanopartículas de paclitaxel ligadas à albumina) à gencitabina-cisplatina apresentou eficácia promissora, resultando em sobrevida livre de progressão (SLP) mediana de 11,8 meses e SG  mediana de 19,2 meses em uma análise de intenção de tratar. A taxa de resposta parcial foi de 45%; a taxa de controle da doença foi de 84%.  

Esses achados foram o que basearam o estudo randomizado de fase III SWOG 1815. O estudo tem como objetivo comparar os protocolos de primeira linha nab-paclitaxem-gencitabina-cisplatina (GAP) com gencitabina+cisplatina (GC). Os desfechos primários do estudo foram apresentados no ASCO GI Cancers Symposium deste ano. O estudo incluiu pacientes CTBs avançados e recentemente diagnosticados, e foram randomizados 2:1 para GAP vs. GC. GAP incluiu gencitabina a 800 mg/m2, cisplatina a 25 mg/m2 e nab-paclitaxel a 100 mg/m2 nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. O GC incluiu dosagem padrão de gencitabina a 1.000 mg/m2 e cisplatina a 25 mg/m2 nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Os pacientes foram tratados até a progressão. O endpoint primário foi a sobrevida global (SG) com uma taxa de risco alvo de 0,7 com poder de 90% e um alfa unilateral de 0,025; a randomização foi estratificada por local da doença (CCA intra-hepático vs GBC vs CCA extra-hepático), estágio da doença (localmente avançado vs metastático) e Zubrod PS 0 vs 1. 

Os resultados são referentes aos 441 pacientes elegíveis randomizados, 55% eram do sexo feminino. 67% dos pacientes tinham CCA intra-hepática, 16% tinham GBC e 17% tinham CCA extra-hepática. A maioria dos pacientes tinha metástases (73%). A SG mediana com GAP vs. GC foi de 14 vs. 12,7 meses, respectivamente (HR 0,93; IC95% 0,74 – 1,19; p= 0,58), ORR (confirmado e não confirmado) 34% vs 25% (p= 0,11) e SLP mediano 8,2 vs 6,4 meses (HR 0,92; IC95% 0,72 – 1,16; p= 0,47), respectivamente. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) de grau 3 e 4 foram notificados em ≥10% dos pacientes para GAP e GC, e foram anemia, neutropenia e trombocitopenia. GAP teve mais EAs hematológicos de grau ≥ 3 em comparação com o braço GC (60% vs. 45%, p= 0,003). A descontinuação devido à toxicidade foi de 24% vs 19% (p= 0,26) com GAP vs GC. Em análises exploratórias de subconjunto, GAP vs GC melhorou a SG em pacientes com doença localmente avançada (mediana 19,2 vs 13,7 meses; HR 0,67; IC95% 0,42 – 1,06; p= 0,09) e em GBC pacientes (medianas 17,0 vs 9,3 meses; HR 0,74; IC95% 0,41 – 1,35; p= 0,33). ORR para GAP vs GC em GBC foi de 50% vs 24% (p= 0,09) e para doença localmente avançada 28 vs 21% p= 0,74. 

Os autores concluíram que o estudo clínico SWOG 1815 não resultou em uma melhora estatisticamente significativa na SG mediana com GAP vs. GC. O regime GAP teve taxas mais altas de TRAEs sem uma diferença estatisticamente significativa nas taxas de descontinuação. Pacientes com doença localmente avançada e GBC podem se beneficiar do uso de GAP. Outras análises estão em andamento para entender o benefício potencial do GAP em subconjuntos de pacientes do BTC. 

Referências:  

1 – SHROFF, Rachna T. et al.  SWOG 1815: A phase III randomized trial of gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel versus gemcitabine and cisplatin in newly diagnosed, advanced biliary tract cancers. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr LBA490) 

2 – SHROFF, Rachna T. et al. Gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel for the treatment of advanced biliary tract cancers: a phase 2 clinical trial. JAMA oncology, v. 5, n. 6, p. 824-830, 2019.