Análises de subgrupos do estudo TOPAZ-1 caracterizam pacientes sobreviventes de longo prazo e avaliam desfechos clínicos com base no uso de antibióticos durante tratamento

Neste vídeo, Dr. Allan Pereira, oncologista no Hospital Sírio-Libanês, comenta sobre duas análises do estudo clínico TOPAZ-1.  

Estudos de subgrupos avaliando a eficácia e segurança de durvalumabe + quimioterapia padrão no tratamento de câncer do trato biliar sustentam achados anteriores do estudo, favorecendo o uso da imunoterapia conjuntamente à quimioterapia e descartam possível efeito negativo do uso de antibióticos. Confira o vídeo para análise completa e repercussão clínica dos resultados destes estudos! 

O câncer do trato biliar (BTC) compreende um grupo de malignidades altamente heterogêneas (intra e extra-hepáticas) que tendem a ser diagnosticadas já em estadiamentos avançados quando abordagens curativas são inviáveis e o prognóstico é ruim. O tratamento de primeira linha padrão-ouro atualmente é a quimioterapia (GC: gemcitabina+cisplatina) cuja mediana de sobrevida global é de 11,7 meses e a taxa de sobrevida em 24 meses de aproximadamente 15%. Diante de taxas de sobrevida pouco expressivas e diante de um cenário imunológico onde os tumores expressam PD-L1 e CTLA-4, o emprego da imunoterapia com inibidores de checkpoints imunes torna-se uma opção de tratamento interessante na busca de melhores taxas de sobrevida​1​. 

O estudo TOPAZ-1, portanto, é um estudo de fase III, duplo-cego, placebo-controle que tem como objetivo avaliações de eficácia e segurança do esquema terapêutico de anti-PD-L1 durvalumabe (D) ou placebo (PBO) + quimioterapia (GC) em pacientes com BTC localmente avançado irressecável, recorrente ou metastático [D+GC n= 341; P+GC n= 344]. Resultados anteriores (2022) do estudo demonstraram benefício do durvalumabe associado à quimioterapia padrão, sendo apresentado no último follow-up as análises de sobrevida global (SG) com HR= 0,76 [95% IC: 0,64–0,91] e taxa de SG em 18 meses de 34,8% [D + GC] vs 24,1% [PBO + GC]. Paralelamente aos objetivos centrais do TOPAZ-1, dois trabalhos apresentados na ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2023 utilizam do mesmo grupo de estudo para caracterização de sobreviventes de longo prazo (sobrevida ≥18 meses)​2​ e avaliação de desfecho com base no uso de antibióticos durante o tratamento​3​. 

Inicialmente, ao caracterizar aqueles pacientes que se beneficiaram com uma sobrevida de longo prazo (LTS) nota-se que há mais LTS no grupo D+GC vs P+GC. Comparativamente à coorte total (todos os pacientes randomizados), doenças recorrentes foram mais frequentes que doenças irressecáveis em LTS. Com relação à taxa de resposta objetiva, essa foi melhor em D + GC vs PBO + GC (44,3% em D + GC; 33,8% em PBO + GC) na coorte LTS e melhor em ambos os grupos quando comparado à coorte total (26.7%, D + GC; 18.7%, PBO + GC). Em LTS, aqueles pacientes tratados com PBO + GC receberam mais linhas terapêuticas antitumorais subsequentes, incluindo imunoterapia, do que o grupo D + GC (81,5% vs.58%). A mediana de exposição ao tratamento, foi igualmente maior em LTS tratados com D (11,3 meses) do que aqueles tratados com PBO (9,7 meses) e o mesmo ocorre quando avaliada a coorte total (7,8 vs 5,8 meses).  

A caracterização de pacientes sobreviventes de longo prazo demonstra consistência dos dados com relação à coorte total, cabendo destaque ao fato de que esses pacientes são em sua maioria tratados com D+GC e que aqueles pacientes tratados com PBO+GC estão associados a uma maior frequência de linhas terapêuticas subsequentes. 

A análise exploratória realizada com subgrupo para avaliação de desfechos baseadas no uso de antibióticos durante tratamento se dá devido a resultados de estudos anteriores que sugerem que o uso de antibióticos durante o uso de inibidores de checkpoints imune pode estar associado a uma pior sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Na coorte do estudo TOPAZ-1, o número de pacientes em uso de antibióticos foi similar entre os grupos D+GC e PBO+GC (49% vs 48,5%). No grupo D+GC (antibiótico vs sem antibióticos) a mediana de SG foi de 12,6 (9,7–14,8) vs 13,0 (10,8–14,7) meses e no grupo PBO+GC de 10,3 (8,7–12,5) vs. 12,1 (11,0–13,8) meses. Comparativamente, o hazard ratio (SG) de D+GC vs. PBO+GC foi de 0,78 (0,59–1,02) em pacientes em uso de antibióticos e de 0,81 (0,62–1,07) naqueles que não utilizaram.  

O padrão se repetiu quando avaliada a mediana de PFS e hazard ratio (SLP) de tal forma que, ao não encontrar diferenças significativas e expressivas em OS e em SLP com relação ao uso de antibióticos, concluiu-se que o uso desses medicamentos não afetou a sobrevida, podendo ser utilizado junto ao tratamento oncológico à base de durvalumabe quando clinicamente indicado. 

Referências: 

​​1. Oh DY, Ruth He A, Qin S, Chen LT, Okusaka T, Vogel A, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evidence. 2022 Jul 26;1(8).  

​2. Bouattour M, W. Valle J, Vogel A, Won Kim J. Characterization of long-term survivors in the TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. American Society of Clinical Oncology – Hepatobiliary Cancer. 2023;  

​3. He AR, Tan BR, Suksombooncharoen T, Takahashi H, Chen MH, Ostwal VS, et al. Outcomes by antibiotic use in participants with advanced biliary tract cancer treated with durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in the phase 3 TOPAZ-1 study. American Society of Clinical Oncology – Hepatobiliary Cancer 2023.