ALLG CML 13: respostas moleculares atingidas com uso de asciminibe como primeira linha de tratamento da leucemia mieloide crônica

Resultados apresentados no 64th ASH Annual Meeting and Exposition indicam novos panoramas no tratamento a longo prazo da LMC em fase crônica 

Inibidores de tirosina quinase BCR-ABL1 de ligação ATP são eficazes como primeira linha de tratamento de leucemia mieloide crônica (LMC) em fase crônica. No entanto, uma minoria significativa de pacientes apresenta falha de tratamento com o uso das drogas atualmente disponíveis devido a resistência ou toxicidade. Asciminibe é o primeiro fármaco da classe STAMP (inibição seletiva do gene ABL myristoyl pocket). Segundo o estudo BLOOD 2021, asciminibe foi eficaz no tratamento de pacientes com LMC que falharam ≥ 2 linhas de tratamento. No 64º encontro anual da ASH, foram apresentados os resultados interinos do trial ALLG CML 13 ASCEND-CML, que teve como objetivo avaliar tolerância e eficácia de asciminibe como primeira linha de tratamento. 

O estudo prospectivo, multicêntrico e aberto em fase 2 incluiu 100 pacientes de 15 centros da Austrália e Nova Zelândia. Todos os pacientes iniciaram tratamento com asciminibe 40mg 2 vezes ao dia e foram acompanhados de acordo com alvos terapêuticos da ELN 2020 (BCR-ABL1 ≤10%, ≤1% e ≤0.1% em 3, 6, 12 meses respectivamente) e ≤ 0.01% em 18 meses. Pacientes com falha terapêutica (BCR-ABL1 >10% em 3 ou 6 meses; BCR-ABL1 >1% em 12 ou 18 meses) continuaram asciminibe e iniciaram imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe de acordo com critério médico. Já para aqueles pacientes que não apresentaram falha, mas não atingiram os alvos terapêuticos em 6, 12 ou 18 meses, a dose de asciminibe foi dobrada para 80 mg duas vezes ao dia. Desfecho primário foi resposta molecular precoce (RMP), definida por BCR-BL1 ≤ 10% em 3 meses, e resposta molecular maior, definida por BCR-ABL1 ≤ 0.1% em 12 meses.  

Na data limite em 15 de julho de 2022, o trial permanece aberto para inclusão de pacientes com 79 dos 100 participantes do N inicialmente proposto para o estudo, com acompanhamento médio de 10 (0-19) meses.  

A análise molecular para desfecho primário incluiu pacientes acompanhados por pelo menos 3 meses (n=63), dos quais 59 atingiram alvos terapêuticos de RMP (93.7% [81.1-98.9%]). Dos 63, 4 pacientes foram considerados não respondedores por perda de acompanhamento.  Nesse momento, 11 pacientes já atingiram resposta MR4 e 29 atingiram MMR. Foi aumentada a dose de asciminibe segundo protocolo do estudo em 3 pacientes: um com BCR-ABL1 de 1.1% em 6 meses e outros 2 com BCR-ABL1 de 0.34% e 0.43% em 12 meses. 

Quanto à segurança do fármaco, os eventos adversos mais comuns até o momento foram neutropenia (5.5%) e trombocitopenia (5.2%), além de aumento de lipase (7.8%) e amilase (2.6%) sem pancreatite clínica. Foram reportados casos isolados de aumento da AST/ALT, anemia, lombalgia, dor abdominal e infecção. Foi observada interrupção do uso de ascinimibe em 9 pacientes: um com citopenia persistente, 4 com elevação persistente de lipase e 2 que perderam acompanhamento. Dois pacientes apresentaram resistência: um confirmou perda de MMR em 9 meses após atingir 0.067% em 6 meses, mas sem evidência de mutação no sítio de myristoyl. O segundo evoluiu para crise blástica em 6 meses com mutação de myristoyl A337T (40%), A337V (10%) e P465S (10%). 

Os autores concluem que análises interinas do trial sugerem que asciminibe foi eficaz e seguro como primeira linha de tratamento para LMC em fase crônica. Avaliam ainda que a taxa de resposta molecular precoce foi significativa de forma a indicar melhora de desfecho clínico a longo prazo. Seriam possíveis maiores respostas moleculares profundas e potencial sobrevida livre de tratamento a longo prazo. Citopenia e aumento de lipase sem pancreatite clínica foram os eventos adversos mais comuns, mas são relacionados com efeitos da classe inibidora de ABL1. 

Referência: 

– “Early and Deep Molecular Responses Achieved with Frontline Asciminib in Chronic Phase CML – Interim Results from ALLG CML13 Ascend-CML”,  presented by David T Yeung at ASH meeting on December 10th.