Atualização de 3 anos do estudo OPTIC: um estudo de otimização de dose de ponatinibe

As atualizações de 3 anos do estudo OPTIC mostram que ponatinibe possui eficácia robusta de longo prazo, e o perfil de segurança gerenciável em uma população de pacientes com leucemia mieloide crônica, em fase crônica altamente resistente. Também ficou claro que a redução de dose da droga traz relação risco/benefício ideal, assim como já havia sido encontrado nos resultados da análise primária 

O ponatinibe é um inibidor de tirosina quinase de terceira geração concebido para inibir de forma potente o BCR/ABL1 nativo, bem como todas as mutações de resistência única, incluindo a mutação T315I. O estudo de fase 2 OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML, NCT02467270; em andamento) avalia a eficácia e segurança de ponatinibe no tratamento da leucemia mieloide crônica em fase crônica e altamente resistente, usando uma nova estratégia de ajuste de dose. Durante The 64th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) de 2022 foi apresentada uma atualização de 3 anos dos resultados de eficácia e segurança do estudo OPTIC. 

Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes deveriam possuir diagnóstico de leucemia mieloide crônica em fase crônica (CP-CML), resistente a mais de dois inibidores de tirosina quinase (TKI) ou possuírem a mutação BCR::ABL1 T315I. Cerca de 283 pacientes, com idade mediana de 48 anos, foram randomizados para doses iniciais de ponatinibe, uma vez ao dia (45 mg/30 mg/15 mg: n=94/95/94). As doses foram reduzidas para 15 mg com obtenção de ≤1% BCR::ABL1IS nas coortes de 45 mg e 30 mg. O desfecho primário foi ≤1% BCR::ABL1IS aos 12 meses; os desfechos secundários incluíram respostas moleculares e resultados de segurança, incluindo taxas de eventos oclusivos arteriais (AOE) que foram julgados prospectivamente por um comitê de revisão independente. O tempo mediano de resposta e as probabilidades de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) foram analisadas durante 36 meses (IC 95%) 

No geral, 98% dos pacientes receberam ≥2 TKIs anteriores (55% ≥3); 99% interromperam ≥1 terapia anterior devido à resistência; e 40% tinham ≥1 mutações basais (23% T315I). Entre as coortes, 61% dos pacientes tiveram uma resposta hematológica completa ou pior como melhor resposta ao último TKI anterior. Em maio de 2022, 60%, 40% e 40% dos pacientes nas coortes de 45 mg, 30 mg e 15 mg, respectivamente, atingiram ≤1% BCR::ABL1IS em 36 meses. Entre aqueles com mutações T315I, 64%, 25% e 16% atingiram ≤1% BCR::ABL1IS em 36 meses versus 59%, 44% e 46% dos pacientes sem T315I nas coortes de 45 mg, 30 mg e 15 mg, respectivamente.

Entre os que atingiram ≤1% BCR::ABL1IS a qualquer momento, as proporções de participantes que perderam a resposta a qualquer momento nas coortes de 45 mg e 30 mg foram de 27% e 24%, respectivamente; T315I estava presente em 60% e 33%  dos pacientes que perderam a resposta, respectivamente. Nas coortes de 45 mg e 30 mg, 27% e 11% dos pacientes que tiveram reduções de dose por protocolo para 15 mg ao atingir ≤1% BCR::ABL1IS tiveram sua dose reescalada após perda de ≤1% de resposta BCR::ABL1IS; 75%  e 67%  deles recuperaram ≤1% BCR::ABL1IS, respectivamente. O tempo mediano para recuperar a resposta após o reescalonamento da dose entre aqueles que atingiram ≤1% de resposta BCR::ABL1IS foi de 126 dias (IC 95%, 39–167) na coorte de 45 mg; o tempo mediano para recuperar a resposta na coorte de 30 mg não foi aplicável porque havia apenas 2 respondedores. Entre os pacientes com T315I, 89% na coorte de 45 mg e 67% na coorte de 30 mg tiveram reescalonamento de dose após perda de ≤1% de resposta BCR::ABL1IS; 75%  e 50% desses participantes, respectivamente, recuperaram uma resposta BCR::ABL1IS ≤1%. A probabilidade de SG aos 36 meses foi de 87%, 87% e 92% e a de SLP foi 72%, 67% e 70%, para aqueles que receberam ponatinibe 45 mg, 30 mg e 15 mg, respectivamente (n= 93,93,91). 

Os eventos adversos emergentes do tratamento de grau ≥ 3 mais comuns foram trombocitopenia (27%), neutropenia (18%), hipertensão (9%) e anemia (8%). Grau ≥3 AOEs foram relatados na coorte de 45 mg (6%), coorte de 30 mg (6%) e coorte de 15 mg (4%) e foram semelhantes às taxas relatadas na análise primária de OPTIC (45 mg, 5%; 30 mg, 5%; 15 mg, 3%).  

Os resultados do acompanhamento de 3 anos do estudo OPTIC demonstram que o ponatinibe possui eficácia robusta de longo prazo e o perfil de segurança gerenciável em uma população de CP-CML altamente resistente. Também ficou claro que uma dose inicial de ponatinibe de 45 mg/d com redução para 15 mg/d após a obtenção de ≤1% BCR::ABL1IS forneceu a relação risco/benefício ideal, assim como já havia sido encontrado nos resultados da análise primária. 

Referência:

CORTES, J. et al. Three-Year Update from the Optic Trial: A Dose-Optimization Study of 3 Starting Doses of Ponatinib. 64 th ASH Annual Meeting and Exposition, 2022.