BRUIN: Pirtobrutinibe no tratamento de pacientes com malignidades de células B recidivados/refratários

Neste vídeo, Dra. Carla Boquimpani, diretora técnica da Fundação Saúde da Secretaria Estadual de Saúde do RJ e líder em Hematologia do Grupo Oncoclínicas Brasil, comenta sobre duas análises do estudo de fase 1/2, BRUIN, dando foco para os desfechos de pacientes com linfoma de células do manto R/R e pacientes com intolerância a BTKi covalente anterior. Vale a pena conferir o vídeo para o conteúdo completo! 

Os inibidores covalentes de tirosina quinase Bruton (BTKi) melhoraram significativamente os resultados em várias malignidades de células B, e inclusive transformaram o panorama do tratamento do linfoma de células do manto (MCL). Apesar desse progresso, a descontinuação do tratamento devido à intolerância ao BTKi covalentes continua sendo uma barreira significativa, limitando a eficácia. Pirtobrutinibe, um BTKi altamente seletivo, não covalente (reversível), inibe tanto a BTK tipo selvagem, quanto a forma com mutação C481, com igual potência em concentrações baixas, e tem uma farmacologia oral favorável que permite a inibição contínua do BTK durante todo o intervalo de dosagem, independentemente da taxa intrínseca de renovação do BTK. 

O pirtobrutinibe é bem tolerado e demonstrou eficácia promissora em pacientes com malignidades de células B de prognóstico ruim após terapia anterior, incluindo BTKi covalente anterior.1 

Durante o The 64th annual meeting of the American Society of Hematology (ASH) de 2022 foram apresentados dois trabalhos que abordam a utilização do pirtobrutinibe em malignidades de células B. O primeiro relata os resultados atualizados do pirtobrutinibe no contexto do MCL do estudo BRUIN (NCT03740529),2 e um segundo trabalho que avaliou a segurança e a tolerabilidade da monoterapia com pirtobrutinibe especificamente em pacientes com malignidades de células B recidivada/refratária (R/R) que eram intolerantes a um BTKi covalente anterior, também do estudo BRUIN.3 

No estudo clínico BRUIN (NCT03740529),2 pacientes com malignidades de células B previamente tratadas, incluindo MCL, eram elegíveis para tratamento com monoterapia com pirtobrutinibe no escalonamento de dose ou na porção de expansão. Os principais desfechos incluíram taxa de resposta global (ORR), duração da resposta (DOR) e segurança.  

Entre os 90 pacientes com MCL que receberam um BTKi anterior, a idade mediana foi de 70 anos (intervalo, 46-87) e o número mediano de linhas anteriores de terapia foi 3 (intervalo, 1-8). Terapias anteriores adicionais incluíram anticorpo anti-CD20 (96%), quimioterapia (88%), imunomoduladores (21%), transplante de células-tronco (21%), inibidor de BCL-2 (16%), terapia com células CAR-T (4 %) e inibidor de PI3K (3%). A maioria dos pacientes (82%, n=74) descontinuou a terapia anterior com BTKi devido à progressão da doença. No geral, 86% (n=77) receberam a dose recomendada de fase 2 de 200 mg uma vez ao dia como dose inicial. 

Neste grupo de pacientes com MCL recidivado/refratários (R/R) fortemente pré-tratados, incluindo todos com uso anterior de BTKi, o ORR por revisão central independente foi de 58% (IC 95%, 47-68). Em um tempo mediano de acompanhamento de 12 meses, a DOR mediana entre os 52 pacientes que responderam foi de 22 meses (IC 95%, 7,5-não estimável [NE]). As taxas estimadas de DOR de 12 e 18 meses foram de 57% (IC 95%, 39-72) e 52% (IC 95%, 34-68), respectivamente. Os pacientes que descontinuaram BTKi anterior devido à progressão da doença (n=74) tiveram uma ORR de 50% (IC 95%, 38-62) e uma mediana de DOR de 14,8 meses (IC 95%, 5,6-NE). 

Na coorte de segurança de todos os pacientes tratados com pirtobrutinibe com malignidades de células B (n=725), os eventos adversos decorrentes do tratamento (TEAEs) mais comuns, independentemente da atribuição, foram fadiga (26%, n=191), diarreia (22%, n=160), e contusão (19%, n=138). O TEAE de grau ≥3 mais frequente foi a neutropenia (20%, n=143). Foram observadas taxas baixas de TEAEs de grau ≥3 de hipertensão (3%, n=20), hemorragia (2%, n=16) e fibrilação/flutter atrial (1%, n=7). No geral, 15 (2%) pacientes descontinuaram devido a um EA relacionado ao tratamento. 

Em uma segunda análise do estudo multicêntrico de fase 1/2 BRUIN (NCT03740529),3 foram analisados pacientes com malignidades de células B R/R inscritos no com intolerância documentada a BTKi covalente anterior. A intolerância foi definida como a interrupção de qualquer BTKi covalente anterior devido a eventos adversos persistentes/recorrentes, conforme avaliado pelo médico, na ausência de doença progressiva.  

Esta análise incluiu 566 pacientes (leucemia linfoide crônica [LLC]/linfoma linfocítico de células pequenas [SLL], n=276; MCL, n=150; outro linfoma não Hodgkin [NHL], n=140) tratados com pirtobrutinibe e que receberam um regime anterior contendo BTKi covalente (linhas anteriores de regimes contendo cBTKi: 1 regime, n=454; 2 regimes, n=93; ≥3 regimes, n=19). Entre esses 566 pacientes, 123 (22%) pacientes (LLC/SLL, n=79; MCL, n=20; outro NHL, n=24) descontinuaram um BTKi covalente anterior devido à toxicidade. 

No momento da inscrição no BRUIN, a idade mediana para pacientes com intolerância anterior a BTKi covalente era de 70 anos (IQR: 64-75), e ECOG PS era 0, 1 e 2 em 58%, 35% e 7% dos pacientes, respectivamente. Nestes 123 pacientes com intolerância anterior a BTKi covalente, o tempo mediano de tratamento com pirtobrutinibe foi de 11 meses (IQR, 4-18), com 63% (n=78) dos pacientes permanecendo com pirtobrutinibe no momento da data limite dos dados. Dos 45 pacientes que descontinuaram o pirtobrutinibe, a maioria o fez por doença progressiva (62%, n=28). No geral, 9 (7%) pacientes descontinuaram o pirtobrutinibe por EAs que não mostraram nenhum padrão específico.  

Os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) com pirtobrutinibe foram administráveis com reduções de dose em 10 pacientes (8%) principalmente devido à neutropenia (n=6). A mediana da intensidade da dose relativa de pirtobrutinibe foi de 98% (IQR, 92-100). A recorrência geral de TEAE de pirtobrutinibe de grau ≥3 no mesmo paciente e categoria que levou à descontinuação prévia do BTKi covalente foi observada em apenas 13% (n=16/123) dos pacientes. 

Em suma, estas análises nos mostram que o pirtobrutinibe continua a demonstrar eficácia promissora e duradoura em pacientes MCL R/R fortemente pré-tratados que foram tratados com um BTKi covalente anterior. Além disso, a monoterapia com pirtobrutinibe foi segura e bem tolerada na maioria dos pacientes com malignidades de células B com intolerância documentada à terapia prévia a um BTKi covalente. Sendo assim, pirtobrutinibe pode ser uma alternativa importante para estender o benefício da inibição de BTK entre pacientes com intolerância a um BTKi covalente anterior; ainda, esta droga foi bem tolerada e com baixas taxas de descontinuação devido à toxicidade relacionada ao medicamento. 

No vídeo, a especialista comenta sobre o impacto clínico destes dados e foca nos achados mais importantes destes estudos. Confira o vídeo e assista o conteúdo completo!  

Referências: 

1. Mato AR, et al., Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021 Mar 6;397(10277):892-901.  
2. Michael L. Wang, Turner et al., 4218 Efficacy of Pirtobrutinib in Covalent BTK-Inhibitor Pre-Treated Relapsed / Refractory Mantle Cell Lymphoma: Additional Patients and Extended Follow-up from the Phase 1/2 BRUIN Study. ASH 2022 
3. Nirav N. Shah et al., 1797 Safety and Tolerability of Pirtobrutinib Monotherapy in Patients with B-Cell Malignancies Who Were Previously Intolerant to a Covalent BTK Inhibitor: Results from the Phase 1/2 BRUIN Study. ASH 2022.