Características de pacientes com recorrência de melanoma de estágio III após resposta patológica estimulada por ipilimumabe e nivolumabe

O tratamento com ipilimumabe (IPI) + nivolumabe (NIVO) estimula a resposta imune e reduz as recorrências de melanoma de estágio III, mas ainda apresenta desafios nos casos de ocorrência de mutações BRAF

Dentre os diferentes tipos de câncer de pele, o melanoma é o mais agressivo e com maior taxa de mortalidade. O tratamento pode envolver diversas intervenções terapêuticas que podem ser realizadas de forma isolada ou combinadas como, por exemplo, quando há indicação para a ressecção cirúrgica e o uso da imunoterapia. O uso de anticorpos direcionados contra moléculas que bloqueiam a atividade antitumoral do sistema imunológico revolucionou o tratamento do câncer de pele, dentre os quais destacam-se o os anticorpos que inibem a atividade de proteínas como o antígeno-4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4) e da proteína de morte celular programada (PD-1), ambas envolvidas em respostas associadas ao escape tumoral do sistema imune. Recentemente, estudos demonstraram a eficácia da combinação do ipilimumabe (IPI) (anti-CTLA-4) com nivolumabe (NIVO) (anti-PD-1) no tratamento neoadjuvante de pacientes com melanoma de estágio III. 

A análise da resposta patológica é um excelente marcador alternativo para avaliar a sobrevida livre de recorrências (SLR) após a administração de IPI + NIVO como terapia neoadjuvante no tratamento do melanoma de estágio III. O número de pacientes com resposta imune efetiva que desenvolvem recorrência é baixo, mas as características clínicas e mecanismos de escape do tumor ainda são desconhecidos. 

Métodos: 

Este estudo identificou pacientes que participaram dos ensaios clínicos OpACIN, OpACIN-neo e PRADO e que apresentaram recorrência após identificação de resposta patológica. Todos os voluntários receberam 2 doses da combinação IPI + NIVO neoadjuvante em diferentes regimes e foram submetidos a cirurgia na 6ª semana de tratamento. A resposta patológica foi classificada como RCp (Resposta Patológica Completa; ≤10% vital tumor) ou RPp (Resposta Patológica Parcial;>10 – ≤50% vital tumor). 

Para avaliar a população de células no tecido, realizou-se a imunofluorescência multiplex para identificar a expressão de marcadores de células do sistema imune (CD3, CD8, CD20, CD68 e FoxP3), assim como a expressão de proteína encontrada em células do melanoma (Sox10); a marcação com DAPI possibilita a identificação do núcleo de todos os tipos de células. Os ensaios foram realizados em amostras de referência e de recorrência do melanoma. A classificação dos tumores, da região do estroma e a análise da porcentagem de células positivas para a expressão dos marcadores descritos foi realizada com auxílio do software de imagem HALO. 

Resultados: 

O resultado da análise dos três ensaios clínicos identificou 142 pacientes que desenvolveram respostas patológicas e, dentre estes, 8% (n=11) apresentaram recorrência, dos quais 5% com RCp (n=6/118) e 21% (n=5/24) desencadearam RPp. As características clínicas foram semelhantes nos casos de presença ou ausência de recorrência, exceto por mutações do gene BRAF mais frequente (73% vs. 35%, p-0.044) e da identificação da menor incidência da RCp (55% vs. 85%, p=0.009) em pacientes com recorrência. Os dados ainda revelaram que 5 pacientes apresentaram recorrência regional (45%) e outros 6 apresentaram metástase distantes (55%) em intervalos de tempo com mediana de 6.7 meses e 13.1 meses após a cirurgia, respectivamente. 

Os dados de referência e das análises da imunofluorescência de 6 pacientes revelaram que 4 apresentaram RCp e 2 casos de RPp. No grupo avaliado, 3 pacientes apresentaram recorrência regional e os outros 3 com incidência de metástase distante. A porcentagem de células CD3+, CD8+, FoxP3+ e CD68+ estava maior nos pacientes com RPp, enquanto ¾ dos pacientes com RCp que apresentaram recorrência demonstraram uma redução no infiltrado inflamatório.  

A obtenção do RCp é um marcador alternativo por apresentar um excelente resultado clínico. A mutação BRAF e a intensidade da resposta patológica parecem estar associadas com as recorrências observadas após à administração do neoadjuvante IPI + NIVO em pacientes com melanoma de estágio III. Além disso, foi observado que as recorrências locais são diagnosticadas de maneira precoce em relação às tardias. E, apesar do pequeno número de análises, a marcação com múltiplos marcadores por imunofluorescência demonstrou-se fidedigna à tendencia de aumento ou redução na população de células imunes de acordo com a intensidade da resposta patológica. 

Referências: 

Judith Versluis et al., 791MO – Clinical and tumor characteristics of patients (pts) with recurrence after pathologic response upon neoadjuvant ipilimumab (IPI) + nivolumab (NIVO) in stage III melanoma. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S356-S409. 10.1016/annonc/annonc1059. 

Teixeira, H. C., da Silva Dias, L., Menão, T. L., & de Oliveira, E. E. (2019). Proteínas de checkpoint imunológico como novo alvo da imunoterapia contra o câncer: revisão da literatura. HU Revista, 45(3), 325-333