IMMUNEBOOST-HPV: Nivolumabe neoadjuvante em pacientes com câncer de orofaringe HPV+ tratados com quimiorradioterapia

O uso do nivolumabe no regime neoadjuvante a quimirradioterrapia apresentou taxas de resposta total e parcial semelhantes ao tratamento convencional, porém pode ser associado ao um aumento nas taxas de toxicidade 

O câncer de orofaringe (CO) HPV-positivo em alguns casos apresenta um prognóstico menos favorável, principalmente em tumores mais avançados (T4, N2/N3) e pacientes fumantes. O tratamento padrão para esses pacientes é a quimiorradioterapia, porém em casos mais avançados esse tratamento não é capaz de melhorar a sobrevida dos pacientes. O estudo IMMUNEBOOST-HPV propôs o uso do nivolumabe neoadjuvante para nesse grupo de pacientes.  

O IMMUNEBOOST-HPV trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado de fase II que propôs tratamento para pacientes CO HPV+ (p16+ e HPV-DNA+) com doença avançada (T4, N2/N3) ou tabagistas (> 10 anos). Foram alocados aleatoriamente 1:2 para receber quimiorradioterapia à base de cisplatina ou 2 ciclos de nivolumabe (240mg seguidas por quimiorradioterapia). O endpoint primário foi a taxa de pacientes que receberam tratamento completo no prazo, de acordo com os seguintes critérios: a) 2 ciclos de nivolumabe neoadjuvante (dia 1, dia 14-16) b) quimiorradioterapia entre os dias 28-37 após o 1º ciclo de nivolumabe c) sem intervalos de radioterapia ≥1 semana d) dose de radioterapia >95% da dose teórica e) dose de cisplatina ≥200mg/m2. No braço experimental, o ensaio foi desenhado em 2 etapas, com taxa de tratamento completo no prazo final de 88% considerado inaceitável versus uma alternativa de 98%, erro tipo I de 0,10 e erro tipo 2 de 0,08.  

Durante a ESMO 2022 foi apresentado os resultados de 26 meses de acompanhamento, onde incluíram 61 pacientes que foram randomizados (41 no braço experimental e 20 no braço controle). A idade mediana dos participantes era de 60 anos, 77% homens, 72% fumantes ou ex-fumantes, 57% com estadiamento III. No braço experimental 4 pacientes receberam <200mg/m2 de cisplatina, devido a insuficiência renal (2 casos), otoxicidades (2 casos) e 1 paciente teve atraso na radioterapia. Um paciente do caso controle teve uma pausa na radioterapia de 9 dias devido a hemorragia.  Os pacientes do braço controle que atenderam os critérios de tratamento completo foram 36 (88%, intervalo de confiança de 95% (IC) [74;96]). No braço controle, 19 pacientes (95%, IC95% [75;99,9]) preencheram os critérios de tratamento completo. Em relação aos eventos adversos relacionados ao uso de  nivolumabe neoadjuvante, ocorreram em 8 pacientes, incluindo 5 eventos adversos graves (surto de espondilite anquilosante, citólise hepática, colite, cetoacidose diabética). Dois pacientes do braço experimental tiveram resposta parcial após o uso do nivolumabe. Após 3 meses do tratamento da quimiorradioterapia, as taxas de respostas completas e parcial foram de 53% e 45% no braço experimental e 65% e 35% no braço controle. Além disso, o DNA circulante do HPV 16 foi monitorado quantitativamente no início e após a quimiorradioterapia, sendo positivo em 34 dos 47 pacientes testados. 

Em conclusão, o tratamento com nivolumabe em regime neoadjuvante não alcançou o objetivo principal, devido a diminuição da dose de cisplatina ocasionadas pelas toxicidades, que foi considerada potencialmente relacionada ao nivolumabe pelos autores. As análises de sobrevida global e sobrevida livre de progressão serão avaliadas futuramente.   

Referências:  

1. Haitham Mirghani et al. Neoadjuvant nivolumab (N) before chemoradiation (CRT) in high-risk HPV driven oropharynx cancer (OPC) – IMMUNEBOOST-HPV: A multicenter randomized phase II trial. ESMO 2022 Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S295-S322. 10.1016/annonc/annonc1056 
2. Haitham Mirghani et al. Interim analysis of IMMUNEBOOST-HPV: A multicenter, randomized, open label, phase II study evaluating the feasibility, and tolerance of neoadjuvant nivolumab in high-risk HPV driven oropharynx cancer. 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.6037 Journal of Clinical Oncology – published online before print May 28, 2021