Imunoterapia para o tratamento de câncer de mama triplo negativo anterior à quimioterapia neoadjuvante

Estudo BELLINI demonstra que paciente com maiores níveis de TILs se beneficiam de imunoterapia, atingindo resposta radiológica parcial devido à ativação imune pautada na expressão de IFNG e linfócitos T CD8 adjacentes ao tumor 

O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é caracterizado pela ausência de receptores de estrógeno, progesterona e HER2, o que limita as terapias direcionadas a essas moléculas. Dentre os tumores de mama, TNBC compreende 15% dos casos e é marcado por recorrências precoces, metástase, piores prognósticos e desfechos clínicos. O standard-of-care para TNBC em estadiamentos iniciais é a quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia e o alcance de resposta patológica completa é um grande indicativo de melhor prognóstico, sendo atingido em 35-45% das pacientes. 

Classicamente, o TNBC é um tumor altamente imunogênico e marcado pela alta expressão de PD-L1, o que justifica a busca por esquemas terapêuticos envolvendo o uso de bloqueadores de checkpoints. A adição de imunoterápico ao tratamento neoadjuvante padrão tem oferecido melhoras no desfecho clínico, mas ainda carecem de informações a respeito de quais pacientes se beneficiariam da imunoterapia. O clinical trial BELLINI, portanto, é o primeiro a explorar a combinação anti-PD1+anti-CTLA4 no tratamento de TNBC em estadiamentos iniciais (I-III) e com TILs≥5%. 

Com a hipótese de que o nivolumabe (Nivo) ± ipilimumabe (Ipi, 1mg/kg) por 4 semanas poderia induzir resposta imune, foram incluídos 31 pacientes estadiamentos I-III tratados ou com Nivo monoterapia (n=16, 2 ciclos) ou Nivo+Ipi (n=15, 2 ciclos Nivo e 1 ciclo Ipi) anteriormente à quimioterapia neoadjuvante ou cirurgia. Foram avaliados como endpoints primário parâmetros que traduzissem a ativação imune, 2-fold change (FC) de linfócitos T CD8 ou 2FC de expressão de IFNG após as 4 semanas. 

A ativação imune foi identificada em 58% (18/31) dos pacientes, de modo que 9 receberam Nivo e os outros 9 Nivo+Ipi. Por avaliação RECIST1.1 23% dos pacientes obtiveram resposta parcial de modo que todos esses possuíam níveis de TILs acima de 40%, e um baseline com maior expressão de IFNG (p=0,014). A frequência de linfócitos T CD8 não se correlacionou com resposta, mas a presença dessa população imune adjacente ao tumor esteve associada à resposta (p=0,0014). A avaliação de DNA tumoral circulante demonstrou que após as 4 semanas, 24% dos pacientes apresentaram clearance desse parâmetro.  

Os primeiros resultados do estudo BELLINI, demonstram não só a importância de se compreender a eficácia dos tratamentos de um ponto de vista imunológico e mecanístico, mas aponta também para a relevância de se utilizar bloqueadores de checkpoints em pacientes com maiores níveis de TILs, podendo essa terapia ser administrada independente de quimioterapia. 

Referências:  

1. Jin Sun Lee et al. Neoadjuvant Treatment for Triple Negative Breast Cancer: Recent Progresses and Challenges. Cancers MDPI. 2020 
2. I. Nederlof et al. Nivolumab and ipilimumab in early-stage triple negative breast cancer (TNBC) with tumor-infiltrating lymphocytes (TILs): First results from the BELLINI trial. ESMO 2022