INSPIRE: estudo de fase III compara eficiência do iruplinalkibe versus crizotinibe como primeira linha em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas ALK positivo

O tratamento com iruplinalkibe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e produziu uma taxa de resposta objetiva mais alta em comparação com o crizotinibe em pacientes com CPCNP ALK+ localmente avançado ou metastático, ALK–TKI virgem, de acordo com dados de uma análise provisória pré-especificada do estudo de fase III INSPIRE apresentado na 2023 World Conference on Lung Cancer

O câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) é responsável por aproximadamente 80-85% dos cânceres de pulmão. O rearranjo da quinase do linfoma anaplásico (ALK) ocorre em 3–7% dos pacientes com CPCNP e provou ser um importante fator carcinogênico. O inibidor de tirosina quinase (TKI) de ALK de primeira geração, crizotinibe, melhorou significativamente o prognóstico de pacientes com CPCNP-ALK positivo, no entanto, a maioria dos pacientes progrediu dentro de um ano após o tratamento com crizotinibe. O estudo de fase II INTELLECT demonstrou a eficácia favorável e perfis de segurança gerenciáveis ​​em pacientes com CPNPC avançado resistente ao crizotinibe ALK (AKL+), indicando que iruplinalkib (WX-0593) pode ser uma nova opção de tratamento para esta população de pacientes. 

O iruplinalkib é um TKI novo e altamente específico para ALK e oncogene 1 de c-ROS (ROS1). Mediante os resultados anteriores com o iruplimalkib, o estudo de fase III, aberto, randomizado e multicêntrico INSPIRE (NCT04632758) investigou se a eficácia do iruplinalkibe é superior ao crizotinibe em pacientes com CPCNP ALK+ localmente avançado ou metastático, virgens de ALK TKI, ou seja, que não receberam tratamento anterior com ALK TKI. Durante a Conferência Mundial sobre Câncer de Pulmão, realizado em setembro de 2023, Shi Yang apresentou os resultados da análise interina (AI) pré-planejada do estudo INSPIRE. 

Participaram do estudo pacientes com CPCNP AKL+ estágio IIIB/IV virgens de tratamento com ALK TKI. Um total de 292 pacientes foram randomizados 1:1 para receber iruplinalkibe em uma dose diária de 180 mg com uma indução de 7 dias com 60 mg por dia versus crizotinibe em uma dose de 250 mg duas vezes ao dia. O tratamento continuou até progressão de doença, toxicidade inaceitável ou outras razões para a descontinuação fossem encontradas. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo Comitê de Revisão Independente (IRC) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Os desfechos secundários incluíram SLP pelo investigador (INV), taxa de resposta objetiva (TRO), TRO intracraniana (iTRO), tempo de resposta (TR), duração da resposta (DoR), e tempo para progressão do SNC por IRC e INV, sobrevida global (SG) e segurança.  

De 4 de setembro de 2019 a 2 de dezembro de 2020, 292 pacientes foram randomizados e tratados (iruplinalkibe/crizotinibe, n=143/149, respectivamente). Sessenta e um (20,9%) pacientes receberam quimioterapia anteriormente (iruplinalkibe/crizotinibe, 20,3%/21,5%). Na data de corte, o acompanhamento médio da SLP pelo IRC foi de 23,98 meses para o iruplinalkibe e de 24,54 meses para o crizotinibe. A SLP mediana pelo IRC foi de 27,70 meses para iruplinalkibe e 14,62 meses para crizotinibe (taxa de risco [HR]: 0,344; IC98,02%: 0,226-0,523]; p<0,0001).  

A SLP avaliada pelo IRC naqueles com metástases em SNC que receberam iruplinalkibe (n = 37) foi de 21,95 meses (IC95%: 18,23 – NE) vs 11,01 meses (IC95%: 7,46 – 14,72) com crizotinibe (n = 44; HR: 0,242; IC95%: 0,119 – 0,493; p<0,0001). Dos pacientes sem metástases no SNC no início do estudo, aqueles que receberam iruplinalkibe (n = 106) tiveram uma SLP mediana de 28,32 meses (IC95%: 27,56 – NE) ​​versus 16,46 meses (IC95%: 12,88 – 18,43) naqueles que receberam crizotinibe (n=105; HR: 0,360; IC95%: 0,236 – 0,548; p<0,0001). Na população com intenção de tratar, o iruplinalkibe resultou em uma TRO avaliada pelo IRC de 93% (IC95%: 87,5% – 96,6%) vs 89,3% (IC95%: 83,1% – 93,7%) com crizotinibe (diferença 3,7%; p= 0,2694). Em pacientes com metástases mensuráveis ​​ou não mensuráveis ​​no SNC, iruplinalkibe (n = 38) induziu uma iTRO de 57,9% (IC95%: 40,8% – 73,7%) vs 25,6% (IC95%: 13,0% – 42,1%) com crizotinibe (n = 39). A mediana da DOR intracraniana com iruplinalkibe e crizotinibe foi de 23,79 meses (IC95%: 9,23 – NE) e 9,26 meses (IC95%: 3,71 –NE), respectivamente. 

O tempo mediano até à resposta objetiva foi de 1,84 meses tanto no braço de investigação (intervalo de 0,5 – 11,1) como no braço de controle (intervalo de 0,9 – 9,1). A duração mediana da resposta com iruplinalkibe foi de 26,78 meses (IC95%: 25,79 – NE) vs 12,88 meses (IC95%: 10,97 – 14,72) com crizotinibe (HR: 0,312; IC95%: 0,215 – 0,452; p<0,0001). A duração média do tratamento com iruplinalkibe foi de 23,92 meses versus 12,94 meses com crizotinibe. Efeitos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) de qualquer grau foram experimentados por 98,6% no braço iruplinalkibe e 99,3% no braço crizotinibe; estes efeitos foram de graus 3 ou 4 em 51,7% e 49,7% dos pacientes, respectivamente. TRAEs graves ocorreram em 14% daqueles designados para o braço iruplinalkibe versus 10,7% daqueles designados para o braço crizotinibe. Dois TRAEs fatais foram relatados no braço do crizotinibe. 

Os autores concluem que Iruplinalkibe demonstrou uma sobrevida livre de progressão significativamente melhorada versus crizotinibe e maiores taxas de resposta objetiva. Mediante estes resultados, o Iruplinalkib pode ser considerado uma nova opção de tratamento para pacientes com CPNPC ALK+ avançado e ALK TKI virgens de tratamento. 

Referência 

1. Shi Y, Chen J, Yang R, et al. A randomized, phase III study of iruplinalkib (WX-05923) vs crizotinib in ALK TKI-naïve, locally advanced or metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer (INSPIRE). Apresentado em: 2023 World Conference on Lung Cancer; 9-12 setembro, 2023; Singapura, República de Singapura. Resumo OA03.05.
2. Shi Y et al. Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) in ALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: a single-arm, multicenter phase II study (INTELLECT). BMC medicine, v. 21, n. 1, p. 72, 2023.