Ipilimumabe, nivolumabe e trabectedina como terapia de primeira linha para leiomiossarcoma avançado

Dados de fase I/II sugerem que a terapia combinatória de primeira linha com ipilimumabe, nivolumabe e trabectedina pode ser mais eficaz e segura do que a terapia de primeira linha padrão para leiomiossarcoma avançado

Os sarcomas de tecidos moles são um grupo de tumores raros derivados do tecido mesenquimal, representando cerca de 1% dos tumores adultos. Existem mais de 60 subtipos histológicos diferentes, cada um com seu próprio comportamento biológico e resposta à terapia sistêmica. Os resultados para pacientes com sarcoma metastático de tecidos moles são ruins, com poucas opções de tratamento sistêmico disponíveis.  

Durante o Congresso ESMO 2022, foram apresentados dados recentes do SAINT, um e estudo de fase I/II de 5 anos que avalia o tratamento com trabectedina (agente alquilante sintético), ipilimumabe (anticorpo monoclonal anti-CTLA-4) e nivolumabe (anti-PD-1) em pacientes com sarcoma de tecidos moles avançado. Os autores descreveram que a hipótese desse estudo é que os tumores de sarcoma são mais imunogênicos no início da doença. Os inibidores do checkpoint imunológico que promovem a ativação sustentada das células T seriam mais eficazes quando administrados como terapia de primeira linha, juntamente com um agente tumoricida, como a trabectedina, que esgota os macrófagos promotores de crescimento no microambiente tumoral. 

Os resultados apresentados por Erlinda Gordon são referentes expansão de fase II do estudo SAINT, que contou com a participação de um subgrupo de 101 pacientes com sarcoma de tecido mole avançado. Este subgrupo incluiu homens ou mulheres ≥ 18 anos de idade, com leiomiossarcoma avançado (LMS) irressecável ou metastático localmente avançado e doença mensurável pelo RECIST v1.1. Os desfechos primários foram avaliar as toxicidades limitantes da dose (Dose-Limiting Toxicities – DLTs) e dose máxima tolerável (Maximum Tolerable Dose – MTD). Os desfechos secundários foram avaliar as respostas ao tratamento, como sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e incidência de eventos adversos.  

Resultados 

Dos 101 pacientes inscritos, 26 tinham leiomiossarcoma avançado. Desses pacientes, 13/26 (50%) tiveram algum efeito adverso relacionado ao tratamento (TRAE) > Grau 3: celulite (n=2); aumento de AST/TGO (n=2); aumento de ALT/TGP (n= 5); redução do número de plaquetas (n=1); leucopenia (n=1); fadiga (n=2); anemia (n=2); aumento da fosfatase alcalina (n=1); redução do TSH (n=1); aumento do TSH (n=1); aumento de T4 (n=1); aumento de creatina quinase (n=1). Não foi relatada incidência de alopecia nem toxicidade cardíaca. 

A MTD para a trabectedina foi de 1,2 mg/m2. Na análise de eficácia, 22/26 (84,6%) pacientes foram avaliados quanto à eficácia. 100% dos pacientes previamente tratados na fase I (n=3) apresentavam doença estável (DE); Dos 19 pacientes não tratados previamente na fase II expandida, 2 apresentaram resposta completa (RC), 4 resposta parcial (RP), 11 doença estável (DE), 2 PD. A taxa de resposta geral foi de 31,6% e a taxa de controle de doenças foi de 89,5%. A SLP mediana foi de 7,4 (variação: 1,2 – 33,6) meses, SG mediana, 36,1 (variação: 1,6 – 45,8) meses; SLP em 6 meses = 63,2% e SG em   6 meses = 89,5%. 

A conclusão do estudo foi que, em conjunto, esses dados sugerem que a terapia combinatória de primeira linha com ipilimumabe, nivolumabe e trabectedina pode ser (1) mais eficaz do que a terapia de primeira linha padrão e (2) mais segura do que a terapia de primeira linha padrão para LMS avançado. Estudos randomizados de fase 2 estão planejados para confirmar esses achados. 

Referência:  

1 – Abstract 1483O – E. Gordon, W.A. Tellez, D.A. Brigham, C. Valencia, S.P. Chawla, V. Chua-Alcala, A. Moradhkani. Results of a phase I/II combination regimen with ipilimumab (I), nivolumab (N) and trabectedin (T) as first line therapy for advanced leiomyosarcoma. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S681-S700. 10.1016/annonc/annonc1073