Mutações driver em câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)

O câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) é uma doença altamente heterogênea do ponto de vista genético. Pesquisas clínicas realizadas nos últimos anos levaram à identificação de várias mutações somáticas, que são encontradas nas células tumorais de pacientes com CPNPC. Avaliações moleculares mais profundas foram capazes de concluir que algumas delas poderiam ser classificadas como mutações “drivers”, ou seja, alterações com poder de desencadear o processo de tumorigênese. No caso dos CPNPC, os genes mais frequentemente mutados são EGFR (10−30%), FGFR1 (20%), KRAS (15−30%), PI3KCA (2−5%), ERBB2 (HER2) (2−5%), BRAF (1−3%), ALK (3%), ROS1 (1%), MAP2K1/MEK1 (1%), RET (1%), NRAS (1%) e AKT1 (<1%). É importante notar que a maioria dessas alterações é mutuamente exclusiva, com exceção das mutações de PI3KCA. 

Para fins de decisão diagnóstica, a testagem dos genes EGFR, ALK e ROS1 é considerada mandatória. Em relação ao tipo de teste empregado para a caracterização molecular, quando possível, os painéis de testagem múltipla ou “multiplexed” são preferidos em relação aos testes para mutações únicas, em genes drivers com indicação tratamento. Até mesmo pela possibilidade de identificação de mutações raras, para as quais novas medicações vêm sendo desenvolvidas nos últimos anos. 

 Os testes de nova geração, conhecidos como Next Generation Sequencing ou NGS, mudaram a prática clínica consideravelmente, tanto para CPNPC quanto para outras neoplasias. Essa tecnologia permite separação de fragmentos de DNA de uma amostra tumoral, amplificação de regiões genômicas de interesse e sequenciamento, sendo considerado um teste bastante sensível e específico.  

Pela complexidade da sua implementação, performance e interpretação, o NGS não está universalmente disponível. Na ausência do NGS, técnicas de sequenciamento de genes únicos, como RT-PCR, devem ser utilizadas. No caso de translocações do gene ALK, teste de FISH “break-apart” ou imuno-histoquímica podem ser adotados, representando alternativas equivalentes.  

Em relação ao uso de pesquisa de DNA circulante, ou seja, pesquisa de material genético tumoral, que pode estar presente na corrente sanguínea, consensos de experts classificam essa modalidade diagnóstica como alternativa, que deve ser utilizada em situações em que amostragem tecidual seja limitada, como em pacientes com tumores difíceis de serem acessados por técnicas não invasivas ou para aqueles frágeis. DNA circulante também pode ser utilizado para identificar mutações adquiridas ou de resistência, em pacientes já em uso de tratamento direcionado para uma alteração genética conhecida. 

Evolução terapêutica 

A quimioterapia foi a primeira opção de tratamento sistêmico para pacientes com CPNPC, no cenário metastático, até o descobrimento de pequenas moléculas inibidoras do domínio tirosina-quinase ou TKIs. Para pacientes com mutações ativadoras de EGFR (deleções no éxon 19 e mutação pontual L858R no éxon 21), os TKIs gefitinibe, erlotinibe e afatinibe demonstraram aumento de taxa de resposta (TR) e sobrevida livre de progressão (SLP), quando comparados à quimioterapia baseada em platina.  

Osimertinibe, um TKI anti-EGFR de terceira geração, demonstra eficácia, inclusive, em pacientes com mutações de resistência do tipo T790M, com ganho de TR, SLP, SG e tolerabilidade quando comparado com gefitinibe ou erlotinibe, mesmo em casos de metástases cerebrais. Por isso, é considerado hoje o tratamento padrão de primeira linha no cenário metastático. Seu uso tem trazido respostas animadoras também no cenário adjuvante, ou seja, preventivo de recorrência de doença para pacientes submetidos à cirurgia com ressecção total da lesão pulmonar.  

Para pacientes com mutações de ALK, crizotinibe foi a primeira molécula a demontrar ganho de SLP, SG e tolerabilidade quando comparado a quimioterapia para pacientes com CPNPC metastático com translocações do gene ALK. Até o momento, ceritinibe, alectinibe, brigatinibe e lorlatinibe também demonstraram resultados positivos nesse cenário. Esses e outros resultados de estudos clínicos reforçam o uso de terapias direcionadas como tratamento padrão para pacientes com mutações drivers.  

Com o avanço das técnicas de sequenciamento de DNA, novas mutações têm sido identificadas, como inserções no éxon 20 do gene EGFR, mutações pontuais e amplificações no éxon 14 do gene MET. Consequentemente, novas drogas foram desenvolvidas  no último ano para essas indicações. 

 O papel terapêutico dos inibidores de checkpoints ou imunoterápicos, para pacientes com CPNPC e mutações drivers ainda é incerto e controverso. A maioria das evidências nesse cenário deriva de análises de subgrupos de estudos clínicos randomizados (ECRs), de estudos de fase I e II não controlados, de dados do uso combinado com outros agentes ativos ou de análises retrospectivas de dados de vida real. Na maioria dos estudos que testaram imunoterápicos, pacientes portadores de mutações drivers, como EGFR ou ALK, eram excluídos, mas a presença de outros drivers oncogênicos, como MET, RET, ROS1, BRAF ou KRAS, não era sequer investigada ou detalhada como critério de exclusão. Como consequência desses fatores, o nível de evidência para o uso de imunoterápicos em pacientes com CPNPC é baixo.  

Em conclusão, para pacientes com CPNPC metastático e status de mutação driver pendente, desde que não haja sintomas e deterioração clínica, a estratégia mais razoável é aguardar o resultado de análise molecular para, no mínimo, mutações de EGFR e fusões de ALK e ROS1. Visto que é maior a probabilidade de a terapia direcionada promover eficácia superior, esse breve atraso para início de tratamento é, geralmente, válido.  

Referências: 

1. Testa, Ugo, Germana Castelli, and Elvira Pelosi. “Lung cancers: molecular characterization, clonal heterogeneity and evolution, and cancer stem cells.” Cancers 10.8 (2018): 248. 
2. Lindeman, Neal I., et al. “Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology.” Journal of Thoracic Oncology 13.3 (2018): 323-358. 
3. Chu, Quincy S. “Targeting non-small cell lung cancer: driver mutation beyond epidermal growth factor mutation and anaplastic lymphoma kinase fusion.” Therapeutic advances in medical oncology 12 (2020): 1758835919895756. 
4. Addeo, Alfredo, et al. “Immunotherapy in Non-small cell lung cancer harbouring driver mutations.” Cancer treatment reviews96 (2021). 

Para saber mais sobre câncer de pulmão acesse: https://canceregfr.com

Apoio Educacional: