Proposta terapêutica para primeira linha de tratamento de leiomiossarcoma avançado/metastático: doxorrubicina e dacarbazina + nivolumabe

Análise da dose proposta de doxorrubicina + dacarbazine + nivolumabe demonstra bom perfil de segurança e tolerância atrelados a uma boa eficácia segundo dados do estudo ImmunoSarc2 apresentados na conferência da American Society of Clinical Oncology – ASCO 2023®

Os sarcomas compreendem um grupo de malignidades altamente heterogêneo, derivado de células mesenquimais. Dentre essas malignidades os sarcomas de partes moles, como o leiomiossarcoma (LMS), já em doença irresecável ou metastastático possuem como terapia padrão a quimioterapia, com grande utilização de doxirrubicina, que, no entanto, não oferece grandes taxas de resposta e nem uma prolongada sobrevida global, traduzindo em um prognóstico ruim para esses pacientes. O avanço da imunoterapia forneceu, no contexto dos sarcomas, uma possibilidade interessante de associação, uma vez que a doxorrubicina ao gerar uma morte imunogênica, garante fagocitose celular pelas células dendríticas, fundamentais para apresentação dos antígenos tumorais que são reconhecidos pelos linfócitos T altamente ativados pela imunoterapia com inibidores de checkpoint. 

A associação de anti-PD-1 (pembrolizumabe) com a doxorrubicina já demonstrou benefícios de resposta em pacientes com sarcoma irresecável ou metastático, retornando 22% da coorte com resposta parcial (RP), 59% doença estável (DE) e 19% de progressão (PD), denotando um bom controle da doença atrelado a um ganho em sobrevida livre de progressão até antes não visto (mSLP = 8,1 meses).  

O estudo clínico de fase Ib, ImmunoSarc2, apresenta na ASCO 2023® seus resultados da avaliação de tolerância de dose e eficácia da adição do anti-PD-1 nivolumabe na coorte composta por pacientes com leiomiossarcoma avançado/metastático virgens de tratamentos anteriores com antraciclinas. Foram administradas dacarbazina (400mg/m²/dia; D1 e D2) + doxorrubicina (75mg/m²/dia; D1) + nivolumabe (360mg; D2) a cada 3 semanas, de modo que o foram propostos até 6 ciclos de 21 dias seguido de nivolumabe de manutenção por 1 ano. O endpoint principal do estudo foi a toxicidade dose-limitante para determinação da dose máxima tolerada no primeiro ciclo de 21 dias. 

Foram incluídos 20 pacientes onde todos os pacientes receberam a dose inicial prevista no esquema de modo que, diante da ausência de toxicidade dose-limitante, a dose L0 foi mantida como a dose recomendada para a fase 2. As toxicidades graus 3-4 mais frequentes foram neutropenia (20%), anemia (10%), neutropenia febril, astenia e aumento de gama GT (5% cada). Com relação à eficácia, apenas 16 pacientes foram avaliados de modo a se obter, 56,2% PR (n=9), 37,5% DE (n=6) e 1 PD (n=6,3%). 5 pacientes encerraram o tratamento devido a progressão e 15 permanecem ainda no trial. A mediana de SLP foi de 8,67 meses (95%CI: 7,96-9,37). 

  Avaliação da fase Ib do estudo ImmunoSarc2 (coorte 7b) demonstra que o esquema terapêutico de dacarbazina (400mg/m²/dia; D1 e D2) + doxorrubicina (75mg/m²/dia; D1) + nivolumabe (360mg; D2) a cada 3 semanas, seguido de nivolumabe de manutenção por 1 ano é uma proposta bem tolerada, apresentando atividade clínica relevante que suportam o seguimento de investigações desse regime em 1ª linha para tratamento de leiomiossarcoma. 

Referência:  

1. Livingston MB, Jagosky MH, Robinson MM, et al. Phase II Study of Pembrolizumab in Combination with Doxorubicin in Metastatic and Unresectable Soft-Tissue Sarcoma. Clin Cancer Res. 2021. 
2. Broto JM, Beveridge RD, Moura D et al. ImmunoSarc2: A Spanish Sarcoma Group (GEIS) phase Ib trial of doxorubicin and dacarbazine plus nivolumab in first line treatment of advanced leiomyosarcoma. ASCO 2023.