Terapia de consolidação para linfoma primário do sistema nervoso central: qual a mais adequada?

Estudo MATRix/IELSG43 compara os benefícios da quimioimunoterapia não mieloablativa versus quimioterapia de alta dose, seguida de transplante autólogo de células-tronco, para pacientes com linfoma primário do sistema nervoso central 

O linfoma primário de sistema nervoso central é uma variante incomum do Linfoma não-Hodgkin que pode acometer cérebro, leptomeninges, olhos e medula espinhal sem evidência de doença nodal sistêmica, apresentando como principal fator de risco a imunossupressão. Quando os pacientes com esse tipo de tumor são elegíveis para abordagens de tratamento intensivo, são atualmente tratados com imunoquimioterapia de indução baseada em metotrexato de alta dose, seguida de quimioterapia de alta dose seguida de transplante autólogo de células-tronco. No entanto, não está claro se superar a quimiorresistência e subsequentemente eliminar a doença residual mínima também pode ser alcançado por imunoquimioterapia não mieloablativa de dose convencional, compreendendo agentes citotóxicos não resistentes cruzados capazes de atravessar a barreira hematoencefálica. 

Este estudo internacional, aberto, randomizado de fase III foi conduzido em 56 centros de 5 países. Entre julho de 2014 e agosto de 2019, foram registrados 368 pacientes, porém, apenas 346 iniciaram o tratamento. Os principais critérios de elegibilidade incluíram linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) recém-diagnosticado, HIV negativo e idade mediana de 59 anos (18-65 anos independentemente de ECOG PS ou 66-70 anos com ECOG PS ≤ 2 e função de órgão adequada). Sendo assim, 22,3% dos integrantes possuíam 65 anos ou mais. Cerca de 260 pacientes (75%) completaram a terapia de indução, que consistiu em um regime MATRix (rituximabe, metotrexato, citarabina e tiotepa), realizada em 4 ciclos a cada 21 dias. A coleta de células-tronco foi realizada após o 2º ciclo. Os pacientes que atingiram pelo menos uma resposta parcial (RP) após a conclusão da indução foram alocados aleatoriamente para qualquer um dos dois braços do estudo: A ou B. No braço A, 115 pacientes passaram por dois cursos de regime R-DeVIC (dexametasona, etoposido, ifosfamida, carboplatina). Já no braço B, 114 participantes foram submetidos a uma quimioterapia de alta dose (HDC) com BCNU, além de uso de tiotepa seguido de transplante autólogo de células-tronco (ASCT). As principais razões para não alcançar a randomização foram toxicidades (n= 87; 25%) e progressão da doença (n= 36; 10%). A distribuição das características dos pacientes foi bem equilibrada entre os braços. 

O acompanhamento mediano de todos os pacientes registrados é de 44 meses (intervalo 0,2-86). Foi observado que 239 pacientes (69%), responderam ao tratamento de indução, 27% atingiram uma remissão completa (CR) e 52% uma remissão parcial (PR). Ambas as estratégias de consolidação foram bem toleradas: R-DeVIC e HDC-ASCT foram concluídas em 100 (87%) e 111 (97%) pacientes, respectivamente. Cerca de 13 (3,8%) participantes morreram de complicações relacionadas ao tratamento durante o tratamento de indução, 11 deles devido a complicações infecciosas neutropênicas. O tratamento de consolidação com R-DEVIC ou HDC-ASCT resultou em um aumento substancial de pacientes com CR (65% no braço A e 68% no braço B, respectivamente; p= 0,71). Até o momento, houve 79 eventos em relação a sobrevida livre de progressão (PFS): 67 pacientes apresentaram doença progressiva após a randomização (47 para o braço A e 20 para o braço B). No critério de toxicidade, 6 pacientes morreram dessa causa durante o tratamento de consolidação (2 braços A e 4 braços B). Enquanto não estavam em recaída, 6 pacientes morreram de causas não relacionadas com toxicidade (5 pacientes no braço A e 1 paciente no braço B). A PFS em 3 anos (desfecho primário) diferiu significativamente entre os dois braços: 79% (IC 95% 71-86) após HDC-ASCT e 53% (IC 95% 43-62%) após R-DeVIC (HR 0,42; p=0,0003). A sobrevida global em 3 anos foi de 86% (95% CI 78-91) para o braço HDC-ASCT e 71% (95% CI 61-78) para o braço R-DeVIC (HR 0,47; p=0,01). A avaliação das funções neurocognitivas não mostrou diferença entre os braços. 

Dessa forma, ficou demonstrado que HDC-ASCT possui resultados significativamente melhores do que a quimioimunoterapia não mieloablativa. Isso ocorre sem qualquer efeito negativo mensurável nas funções neurocognitivas e com uma excelente relação risco-benefício. Assim, HDC-ASCT é a terapia de consolidação padrão para pacientes com PCNSL aptos. 

Referência:

ILLERHAUS, G. et al. Effects on Survival of Non-Myeloablative Chemoimmunotherapy Compared to High-Dose Chemotherapy Followed By Autologous Stem Cell Transplantation (HDC-ASCT) As Consolidation Therapy in Patients with Primary CNS Lymphoma – Results of an International Randomized Phase III Trial (MATRix/IELSG43) .64 th ASH Annual Meeting and Exposition, 2022.