Um novo cenário na Oncologia: Abordagem agnóstica de tumores

O aprimoramento da biologia molecular possibilitou a identificação de um número cada vez maior de pacientes com mutações em “hot spots”. Entretanto, cerca 85% de tais mutações estão presentes em menos de 5% do tipo tumoral em que são encontradas. Até então, o estudo desses alvos era possível apenas em pequenos trials de fase I e II. Felizmente, o reconhecimento de que essas alterações, apesar de individualmente raras, quando agregadas entre todos os subtipos de cânceres representavam uma população de tamanho considerável, deu origem a estratégia dos basket trials¹.

A partir daí entendemos um novo conceito em oncologia: o tratamento dos tumores agnósticos. A palavra agnóstico vem do grego antigo e significa, literalmente, “sem” (a) “conhecimento” (gnõsis).  Torna-se possível que o tratamento de tumores seja definido por perfis moleculares idênticos ou relacionados, independente (do conhecimento) de seu sítio anatômico de origem ou de sua histologia^2.

Em maio de 2017 o US Food and Drug Administration (FDA) realizou sua primeira aprovação “sítio/tecido agnóstico”: o anticorpo anti-PD1 pembrolizumabe foi aprovado para pacientes pediátricos e adultos com tumores sólidos, metastáticos ou irressecáveis, sem terapia alternativa satisfatória, cujo tumor apresentasse deficiência das proteínas do reparo do DNA Mismatch (dMMR) ou alta instabilidade microssatélites independente da histologia ou sítio primário tumoral. A aprovação foi baseada em cinco estudos que abrangeram 149 pacientes e 15 diferentes subtipos tumorais. Nessa avaliação, a taxa de resposta (TR) objetiva encontrada foi de 39,6% e, desses pacientes, 78% apresentaram resposta duradoura (duração de resposta de 6 meses ou mais)⁴.

Já em novembro deste ano o FDA garantiu sua segunda aprovação para tratamento de tumores agnósticos. O larotrectinibe³ foi inteiramente desenvolvido conforme esse conceito e aprovado para crianças e adultos com neoplasias malignas que possuam a fusão do gene do receptor da tropomiosina quinase (NTRK), sem mutação de resistência adquirida, conforme os estudos LOXO-TRK-1400, SCOUT e NAVIGATE. A eficácia foi avaliada nos primeiros 55 pacientes incluídos, abrangendo 12 tipos diferentes de tumores, sendo eles metastáticos ou não passíveis de ressecção cirúrgica sem grande morbidade, sem alternativas satisfatórias de tratamento ou que já houvessem progredido a tratamento anterior. A TR objetiva encontrada foi de 75%, com 22% de respostas completas, enquanto a mediana de duração de resposta não foi atingida até o momento de publicação dos dados⁵. Não só a eficácia foi impressionante como também a segurança. Os efeitos adversos foram predominantemente de graus 1 e 2, sendo que nenhum evento de grau 3 ou 4, considerado relacionado ao larotrectinibe pelos investigadores, ocorreu em mais de 5% dos pacientes, não havendo necessidade de descontinuação da droga por toxicidade até a publicação destes dados.⁶

Tais aprovações representaram um importante marco na história da oncologia.  O tratamento do câncer passou a poder ser aprovado baseado em alterações genômicas em comum ao invés do sítio primário.  Estratégias como essa levarão a uma integração contínua da terapia genômica com a prática clínica.

Referências

1. Drilon E, Developtmental Therapeutics and Translational Research, ASCO Annual Meeting, 2018.
2. Denis L, Susen B, Jan B, Patrick S, Vassilis G, Roger S. The dream and reality of histology agnostic cancer clinical trials, Molecular Oncology. v. 8, n. 6, p. 1057-1063, Jun. 2014.
3. Yan L, Zhang W. Precision medicine becomes reality-tumor type-agnostic therapy. Cancer Commun (Lond). 2018;38(1):6. 2018.
4. U.S. Food and Drug Administration: FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. Disponível em: www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm560040.htm. Acessado em 02 de dezembro, 2018.
5. U.S. Food and Drug Administration: FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions. Disponível em: https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626720.htm. Acessado em 02 de dezembro, 2018.
6. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731–9.