Resultados iniciais para tratamento de tumores desmoides com o inibidor seletivo de gama secretase AL102

Os achados de segurança da fase II do estudo RINGSIDE para o tratamento de tumor desmoide com inibidor seletivo de gama secretase AL102 foram apresentados no Congresso ESMO 2022.  

Os inibidores seletivos de gama secretase (GSI) foram inicialmente desenvolvidos e usados para o tratamento da doença de Alzheimer, mas devido ao envolvimento comparável das gama-secretases na ativação de Notch, algumas dessas drogas estão sendo reaproveitadas na clínica como agentes antineoplásicos. Particularmente, no caso de tumores dependentes de sinalização Notch aberrante ou com mutações ativadoras de Notch. Durante o Congresso ESMO 2022, os resultados iniciais do estudo RINGSIDE com o GSI AL102 como opção para tratamento de tumor desmoide (TD) foi apresentado por Robin Jones. 

O tumor desmoide é uma neoplasia miofibroblástica profunda localmente agressiva, porém sem risco de metástase, com crescimento infiltrante e propensão à recorrência local. Os tratamentos médicos que são indicados incluem terapias anti-hormonais, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), inibidores de tirosina quinase (TKIs) e regimes quimioterápicos convencionais ou de baixa dose, incluindo a doxorrubicina lipossomal. Entretanto, permanece uma necessidade não atendida de terapia sistêmica eficaz para TD, associada a tolerabilidade durável, regressão tumoral e melhora dos sintomas. 

Estudos recentes demonstraram que o GSI AL101 possui atividade antitumoral contra TD (2 respostas parciais em >3,5 anos e >1 ano; 1 doença estável por 1 ano). Tendo isso em vista, o estudo apresentado foi projetado para avaliar a eficácia e segurança do AL102 em pacientes com tumores desmoides progressivos. 

Desenho do estudo:  

A apresentação trouxe os resultados iniciais do RINGSIDE, um estudo randomizado de fase II/III em pacientes com TD progressivo. O estudo foi separado em Parte A (corresponde a fase II), onde foi realizado um ensaio open-label que teve como desfecho primário avaliar a segurança do AL102. Os pacientes foram randomizados em 3 braços, onde cada um recebeu um regime de dosagem de AL102: (1) 1,2 mg por dia; (2) 2 mg intermitente (2 dias com 5 dias de folga); (3) 4 mg intermitente (4 mg BIW). Os autores relatam nesse trabalho estatísticas descritivas para a Parte A. Um subestudo Food Effect/PK (FE) também foi realizado.  

Resultados: 

Na data de corte do estudo (22 de fevereiro de 2022), 30 dos 31 pacientes iniciais ainda estavam em estudo (os primeiros 18 pacientes por ≥4 semanas). A mediana de idade foi de 40 anos e 74% eram mulheres. A tabela abaixo mostra os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) por dose. Não houve mortes ou TEAEs com risco de vida. Quatro pacientes tiveram TEAEs de grau 3 (2 relacionados ao tratamento: anemia, diarreia; 2 não relacionados: vômitos, derrame pleural). Quatro pacientes tiveram reduções de dose e um descontinuou AL102 devido a TEAEs. Um TEAE grave (derrame pleural) não foi relacionado ao AL102 pelo investigador. Os efeitos adversos mais comuns foram diarreia, erupção cutânea, náusea, fadiga e estomatite. Não foram observados achados de ECG clinicamente significativos. O subestudo FE revelou que os alimentos não tiveram efeito significativo sobre os PKs 

Os autores concluem que os achados de segurança até o momento não mostram nenhuma indicação para descontinuar qualquer uma das três coortes de dosagem.  

Referências:  

1 – Abstract 1488MO – M.M. Gounder, R.L. Jones et al. Initial results of phase II/III trial of AL102 for treatment of desmoid tumors (DT). Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S681-S700. 10.1016/annonc/annonc1073 ESMO Annual World Congress – ESMO 2022 

2 – Tsukamoto, S., et al. “Clinical outcomes of medical treatments for progressive desmoid tumors following active surveillance: a systematic review.” Musculoskeletal surgery (2022): 1-12.