Segurança e eficácia no tratamento de mieloma múltiplo refratário com daratumumabe e dexametasona associados a venetoclax ou bortezomibe

Resultados da fase 3 de estudo randomizado, ainda em acompanhamento, foram apresentados no 64th ASH Annual Meeting and Exposition. O estudo avaliou a utilização da terapia tripla em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário com alterações t(11;14)

O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia de células plasmáticas produtoras de imunoglobulina monoclonal que representa aproximadamente 10% de todas as neoplasias hematológicas. É uma doença incurável e causa aproximadamente 20% das mortes por malignidade hematológica. As terapias atuais atrasam a progressão da doença, prolongam a sobrevida e minimizam os sintomas, mas a maioria dos pacientes evolui com recidivas ou tornam-se refratários (MMRR). Portanto, há uma necessidade crescente de novas terapias. A combinação de daratumumabe (D), que é um anticorpo anti-CD38, bortezomibe (V), que é inibidor de proteassoma, e dexametasona (d) é aprovada para o tratamento de MM em pacientes que receberam ≥1 linha terapêutica anterior. Venetoclax (Ven) é um potente inibidor seletivo oral da BCL-2 com atividade antimieloma mista demonstrada em pacientes com MMRR t(11;14). O objetivo da fase 3 deste estudo multicêntrico de dose-resposta (NCT03314181) é avaliar perfil de  segurança e a eficácia de VenDd e DVd em pacientes com MMRR t(11;14). 

 Nas fases 1 e 2 do estudo, VenDd (em pacientes com MMRR t(11;14)) e VenDVd (em RRMM, independentemente do status t(11;14)) apresentaram perfil de segurança tolerável e alta taxa de resposta geral (ORR) (Bahlis N et al. J Clin Oncol 2021). Já a fase 3, avalia o uso de VenDd e DVd em pacientes RRMM t(11;14) com uma taxa de resposta global previamente relatada (ORR) de 72,7%, 100% e 31,3% nos braços Ven400Dd, Ven800Dd e DVd.  

Foram incluídos adultos (≥ 18 anos) com MMRR t(11;14) confirmado com doença mensurada de acordo com os critérios do International Myeloma Working Group (IMWG), ≥1 linha prévia de terapia MM incluindo um agente imunomodulador (IMiD) e que não fossem refratários a inibidores de proteassoma ou anticorpos anti-CD38. Os participantes foram randomizados para receber tratamento com Ven 400mg + Dd, Ven 800mg + Dd ou DVd. 

Os tratamentos na fase 3 foram os seguintes: osciclos de VenDd (C) foram de 28 dias: Ven oral diário (400 mg ou 800 mg) + D (1800 mg SC [Ciclo, C1, 2: Dias 1, 8, 15, 22; C3-6: Dias 1, 15; C7+: Dia 1]) + d (40 mg total semanalmente). Os ciclos de DVd C1 – 8 foram de 21 dias, C9+ de 28 dias: D (1800 mg SC [C1 – 3: Dias 1, 8, 15; C4 – 8: Dia 1; C9+: Dia 1]) + V (1,3mg/m² [C1 – 8: Dias 1, 4, 8 e 11]) + d (20 mg [C1 – 3: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 ,15; C4 – 8: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,12; C9+: Dia 1]). 

Em 31 de maio de 2022, a inclusão de pacientes na fase 3 foi concluída com 21, 10 e 24 pacientes MMRR t(11;14) nos grupos Ven400Dd, Ven800Dd e DVd, respectivamente. A mediana de idade foi de 61 anos (31 – 88) para o grupo Ven400Dd; 57 (53 – 84) para Ven800Dd; e 70 (51 – 80) para DVd. A mediana das linhas terapêuticas anteriores foi de 1 (1 – 6) em Ven400Dd; 1 (1 – 4) em Ven800Dd; e 2 (1 – 4) na DVd. O status performance ECOG grau 0/1/2 (%) em cada grupo foi: Ven400Dd 52,4/42,9/4,8; Ven800Dd 60.0/40.0/0; DVd 33.3/58.3/8.3. A exposição prévia ao PI/IMiD/anti-CD38Ab (%) foi de 85,7/95,2/0 no grupo Ven400Dd; 100/100/10 no grupo Ven800Dd; 87.5/95.8/4.2 no DVd. 

Os eventos adversos mais comuns (Ven400Dd/Ven800Dd/DVd; %) foram insônia (52,4/60,0/29,2), fadiga (47,6/50,0/37,5), diarreia (33,3/50,0/33,3) e náuseas (28,6/30,0/20,8). Os eventos adversos de grau ≥3 foram principalmente toxicidades hematológicas. O evento grave mais frequente foi pneumonia (4,8/10,0/4,2). Houve pirexia em um paciente no grupo Ven800Dd e três no grupo DVd. Houve infecção do trato respiratório superior em um paciente do grupo Ven800Dd e 3 no grupo DVd. Houveram quatro mortes (uma em Ven800Dd e três em DVd braço) relatadas na fase 3 deste estudo; todos ocorreram com ≥ 1 linha de tratamento para MM pós estudo. 

A mediana da exposição ao tratamento no momento da análise de dados foi de 12,0, 12,0 e 6,9 meses para os grupos Ven400Dd, Ven800Dd e DVd, respectivamente. A ORR foi de 95%, 100% e 62% para os grupos Ven400Dd, Ven800Dd e DVd. A ORR para os tratamentos em combinação com Ven foi de 98%. A taxa preliminar de resposta parcial muito boa ou melhor (≥VGPR) foi de 86%, 100% e 38% para os braços Ven400Dd, Ven800Dd e DVd, respectivamente. A taxa preliminar de sobrevida livre de progressão (PFS) em 24 meses foi de 94% [3,2 – 99,1], 83% [27,3 – 97,5) e 47% [20,6 – 70,2] nos braços Ven400Dd, Ven800Dd e DVd, respectivamente. 

Os autores concluem que o tratamento de RRMM com VenDd ou DVd continuam a demonstrar segurança terapêutica, além de respostas terapêuticas mais significativas do que apresentado em fases 1/2. O tratamento com VenDd apresentou respostas profundas que parecem ser duráveis. No entanto, o acompanhamento dos pacientes ainda está em curso e os dados ainda não foram totalmente analisados.  

Referência: 

– An Updated Safety and Efficacy Analysis of Venetoclax Plus Daratumumab and Dexamethasone in an Expansion Cohort of a Phase 1/2 Study of Patients with t(11;14) Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Presented by Nizar Jacques Bahlis on December 11th.